Коронавирусы являются основной причиной беспокойства общественного здравоохранения из-за их высокой заразности и склонности вызывать острые вспышки, которые исторически характеризовались тяжелым острым респираторным синдромом (ТОРС) и респираторным синдромом на Ближнем Востоке.1 2 COVID-19 не является исключением.
Согласно последнему отчету ВОЗ, по состоянию на 3 декабря 2020 года во всем мире было зарегистрировано более 60 миллионов подтвержденных случаев и более 1,4 миллиона случаев смерти, связанных с COVID-19.
Хотя COVID-19 в первую очередь влияет на дыхательную систему, он вызывает множественное поражение органов.
Тромбоз и коагулопатия, связанные с COVID-19, являются основной причиной заболеваемости и смертности, основные механизмы которых не полностью изучены.
Само заболевание вызывает состояние гиперкоагуляции, изменяя естественный баланс циркулирующих протромботических факторов при тяжелых инфекциях. Эндотелиальная дисфункция может быть общим патофизиологическим звеном, лежащим в основе тромботических осложнений, поскольку SARS-CoV-2 проявляет тропизм к эндотелиальной ткани.
Эндотелиальные клетки играют жизненно важную роль в поддержании гомеостаза, секретируя факторы, которые регулируют кровоток, сосудистый тонус, коагуляцию и воспаление сосудистой стенки.
Нарушение нормальной функции эндотелия приводит к дисбалансу, который способствует провоспалительному и прокоагулянтному состоянию.
Материалы и методы
Этот обзор был выполнен с использованием методологии быстрого обзора, в которой этапы систематического обзора рационализированы или ускорены для получения доказательств в более короткие сроки.
Был проведен всесторонний систематический поиск литературы для изучения возможного использования антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии для снижения тромботических событий, связанных с COVID-19.
Был проведен поиск в четырех основных базах данных: Ovid MEDLINE, Web of Science, PubMed и Google Scholar с марта 2020 года по январь 2021 года.
Включенные исследования были на английском языке и имели четко определенные результаты, такие как смертность пациентов, выживаемость и тромботический статус.
Были исключены исследования без четко определенной нелеченой контрольной группы, в которых четко не определялось, применялось ли антитромботическое лечение до или после заражения COVID-19 или применялось ли оно в качестве лечения любой другой сопутствующей патологии. Также были исключены исследования с первичной конечной точкой, отличной от смертности и / или развития тромботических или тромбоэмболических событий.
Антитромботическая терапия и смертность
Было исследовано влияние профилактических и терапевтических доз гепарина или прямых пероральных антикоагулянтов на смертность среди 2859 пациентов с COVID-19 по сравнению с 1530 пациентами, не принимающими антикоагулянты, в США.
На фоне антикоагулянтной терапии показатели смертности были ниже по сравнению с отсутствием терапии.
Как профилактические, так и терапевтические схемы (HR 0,53, 95% ДИ 0,45–0,62, p <0,001) значительно снизили смертность пациентов по сравнению с пациентами, не принимавшими антикоагулянты; терапевтические дозы антикоагулянта (HR 0,50, 95% ДИ 0,45–0,57, p 37 ° C) и сатурацию кислорода (уровни <90%) (OR 0,54, 95% ДИ от 0,36 до 0,82, p = 0,003).
Защитная связь между гепарином и смертностью также не зависела от режимов противовирусного и дополнительного лечения (OR 0,42, 95% ДИ 0,26–0,66, p 3,0 мкг / мл).
У пациентов, получавших терапевтическую дозу гепарина, наблюдалось снижение смертности по сравнению с контрольной группой.
Пациенты, принимавшие антикоагулянты с показателем SIC ≥4, имели 40,0%-смертность по сравнению с 64,2%-смертностью в контрольной группе без антикоагулянтов (p = 0,029), в то время как пациенты, имеющие повышенный уровень D-димера, имели 32,8%-смертность по сравнению с 52,4%-смертностью в контрольной группе (p = 0,017).
Аналогичным образом было исследовано влияние антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота и ингибитор P2У12) и антикоагулянтов на смертность пациентов и на развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), вторичного по отношению к COVID-19, у 192 пациентов с COVID-19.
Сообщалось, что независимо от типа антитромботической терапии показатели смертности оставались неизменными.
Аналогичным образом, не было изменений в исходе ОРДС у пролеченных пациентов с COVID-19.
Пациенты в этом исследовании не получали комбинированную антиагрегантную и антикоагулянтную терапию; поэтому синергетический эффект этих методов лечения было невозможно проанализировать.
Антитромботическая терапия и тромботические события
Тромбоэмболические события, а именно тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), вовлечены в патологию COVID-19.
Исследователи оценили возможную терапевтическую ценность антикоагулянтов (гепарин, новый пероральный антикоагулянт и варфарин), вводимых перорально или парентерально, среди 1125 госпитализированных пациентов.
Результаты показали, что прием перорального или парентерального антикоагулянта успешно снизил риск венозного тромбоза у 249 пролеченных пациентов по сравнению с теми, кто не лечился (p <0,01).
Более того, только гепарин значительно снижал риск тромбоэмболии, кровотечений и смертности в качестве комбинированного результата (отношение рисков 0,70, 95% доверительный интервал от 0,51 до 0,95, p = 0,02).
Однако использование гепарина не было связано со смертностью, но было связано с пограничным снижением риска тромбоэмболии и кровотечений (ОР 0,36, 95% ДИ от 0,13 до 1,01, p = 0,053).
Эти наблюдаемые эффекты не зависели от тяжести инфекции COVID-19, наличия сопутствующих заболеваний, хирургического вмешательства, противовирусных препаратов, иммуномодуляторов, употребления китайских трав и антиагрегантных препаратов (аспирин и клопидогрель).
Fauvel et al описали преимущества введения профилактических или терапевтических доз гепарина в снижении заболеваемости ТЭЛА путем обследования 1240 пациентов с COVID-19, госпитализированных во многие французские больницы.
Терапевтическая доза гепарина была связана со снижением риска ТЭЛА (OR 0,87, 95% ДИ от 0,82 до 0,92, p <0,001), профилактическая доза также была связана со снижением риска ТЭЛА (OR 0,83, 95% ДИ от 0,79 до 0,85, p <0,001).
Было очевидно, что частота ТЭЛА у пациентов с COVID-19 также была связана с более высокими уровнями C-реактивного белка (OR 1,03, 95% ДИ от 1,01 до 1,04, p = 0,001).
Helms et al исследовали возможную пользу терапевтических и профилактических доз гепарина у 150 пациентов с COVID-19 в двух французских больницах; пациенты страдали ОРДС и имели повышенный уровень фибриногена и медиаторов системного воспаления.
Вопреки предыдущим результатам было очевидно, что, несмотря на профилактическую или терапевтическую антикоагулянтную терапию гепарином, у пациентов, страдающих ОРДС на фоне COVID-19, чаще развивались тромбоэмболические осложнения (OR 2,6, 95% ДИ 1,1-6,1, p = 0,04) и ТЭЛА (OR 6,2, 95% ДИ от 1,6 до 23,4, p = 0,01) по сравнению с контрольной группой без COVID-19 и ОРДС.
Более того, уровни D-димера были выше у пациентов с COVID-19 и ОРДС в среднем в 4,5 раза, чем у пациентов с без COVID-19 (p <0,001).
Использование антитромбоцитарной терапии
Использование антитромбоцитарной терапии также показало пользу у пациентов с COVID-19, особенно в контексте облегчения респираторных симптомов.
В исследовании случай-контроль, проведенном в Италии, 5 пациентов с более чем трехкратным увеличением уровня D-димера были переведены на фондапаринукс и режим антитромбоцитарной терапии (аспирин и / или клопидогрель и непрерывная инфузия тирофибана), в то время как контрольная группа получала только стандартные профилактические инфузии гепарина.
Лечение антиагрегантами постепенно уменьшало альвеолярно-артериальный градиент O2 на 138 (49) мм рт.ст. (p = 0,005) и прогрессивно увеличивало PAO2 / FIO2 на 108 (57) мм рт.ст. (p = 0,037) в течение 7-дневного периода наблюдения.
Кроме того, уровни C-реактивного белка снизились с 62 мг / дл на исходном уровне до 28 мг / дл в ответ на лечение через 7 дней (p = 0,044), что указывает на возможную роль комбинированной антитромбоцитарной терапии в уменьшении эндотелиального воспаления.
Однако, небольшой размер выборки этого исследования не позволяет сделать обоснованные выводы, и необходимы дополнительные исследования с более высокой мощностью.
Более того, ретроспективное когортное исследование, проведенное Chow et al, показало, что у пациентов, получавших аспирин в течение 24 часов после поступления в больницу, снижалась частота искусственной вентиляции легких (скорректированный HR 0,56, 95% ДИ от 0,37 до 0,85, p = 0,007), госпитализаций в отделение интенсивной терапии (ICU) (скорректированный HR 0,57, 95% ДИ от 0,38 до 0,85, p = 0,005) и внутрибольничной летальности (скорректированный HR 0,53, 95% CI от 0,31 до 0,90, p = 0,02).
Не наблюдалось значительных различий между пациентами, которые получали аспирин, и пациентами контрольной группы с точки зрения большого кровотечения (p = 0,69) или явного тромбоза (p = 0,82).
Заключение
Текущие руководящие принципы рекомендуют назначение антикоагулянтов в различных дозах в зависимости от тяжести клинического случая у пациентов с COVID-19.
Однако доказательства в поддержку этих рекомендаций ограничены из-за небольшого количества высококачественных клинических испытаний, проведенных на сегодняшний день.
Несмотря на то, что пациенты с COVID-19, получавшие антикоагулянты, имели в целом более низкий риск тромботических событий и смертности, использование только антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов по-прежнему было связано с возникновением тромботических и микротромботических событий у значительного числа пациентов.
Учитывая вышеупомянутые недостатки антикоагулянтной терапии при ее использовании изолированно и результаты этого быстрого обзора, показывают, что комбинированная антикоагулянтная и антитромбоцитарная терапия при лечении COVID-19 несмотря на то, что она плохо изучена, подразумевает лучший клинический результат по сравнению с использованием одной антикоагулянтной терапии без возникновения значительного кровотечения.
Последние комментарии