Зивокс. Zyvox. Линезолид. Linezolidum

((s)-N-[[3-[3-флуоро-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид)

Форма выпуска лекарства. Таблетки 600 мг блистер, 10 штук, раствор инфузионный 2 мг/мл с-ма для внутривенного введения 300 мл.

Применение и дозы препарата. Внутрь, назначают 2 раза в сутки.

Рекомендуемые дозы для взрослых и подростков (12 лет и старше)

Показания	Доза и способ введения	Рекомендуемая продолжительность лечения (сут)
Госпитальная пневмония (в том числе с бактериемией)	внутрь или внутривенно по 600 мг каждые 12 ч	10–14
Внегоспитальная пневмония (в том числе с бактериемией)
Инфекции кожи и мягких тканей (в том числе с бактериемией)*
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицин-резистентные штаммы и формы, сопровождающиеся бактериемией)	внутрь или внутривенно по 600 мг каждые 12 ч	14–28

Рекомендуемые дозы для детей (от 5 до 11 лет включительно)

Показания	Доза и способ введения	Рекомендуемая продолжительность лечения (сут)
Нозокомиальная пневмония (в том числе с бактериемией)	внутрь или внутривенно 10 мг/кг каждые 8 ч	10–14
Внегоспитальная пневмония (в том числе с бактериемией)
Инфекции кожи и мягких тканей (в том числе с бактериемией)*
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицин-резистентные штаммы и формы, сопровождающиеся бактериемией)	внутрь или внутривенно 10 мг/кг каждые 8 ч	14–28

*Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Максимальная доза зивокса не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.

Внутривенно назначают 2 раза в сутки. Раствор для инфузий вводят в течение 30–120 мин.

Пациентов, которые начали лечение парентеральной формой препарата, по клиническим показаниям можно перевести на любую лекарственную форму линезолида для приема внутрь. В таком случае подбор дозы не нужен, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.

Внутривенно инфузию проводят в течение 30–120 мин. Нельзя соединять инфузионные пакеты последовательно! Удалять защитную оболочку из фольги необходимо непосредственно перед использованием препарата. Следует сжимать пакет в течение приблизительно 1 мин, чтобы убедиться в отсутствии нарушения его целостности. Если пакет протекает — препарат нестерилен и использованию не подлежит! Остатки раствора следует вылить в отходы. Не использовать частично заполненные упаковки!

Действие лекарства. Линезолид — синтетическое противомикробное средство группы оксазолидинонов. Активен in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях: связывается с бактериальными рибосомами и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).

Постантибиотический эффект линезолида in vitro для Staphylococcus aureus составлял приблизительно 2 ч. На экспериментальных моделях у животных постантибиотический эффект in vivo равнялся 3,6 и 3,9 ч для Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae соответственно. К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы:

Грамположительные анаэробы — Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spp.;

Грамотрицательные анаэробы — Bacteroides fragilis, Prevotella spp.;

Грамположительные аэробы — Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus faecium (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с умеренной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы); Streptococcus pyogenes, стрептококки группы Viridans, стрептококки группы С,

Грамотрицательные аэробы — Pasteurella canis, Pasteurella multocida;

другие — Chlamydia pneumoniae.

Умеренно чувствительные микроорганизмы: Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp.

Резистентные микроорганизмы: Neisseria spp., Pseudomonas spp.

Механизм действия линезолида отличается от механизмов действия антимикробных препаратов других классов (например, аминогликозидов, бета-лактамов, антагонистов фолиевой кислоты, гликопептидов, линкозамидов, хинолонов, рифамицинов, стрептограминов, тетрациклинов и хлорамфеникола). Поэтому перекрестной резистентности между линезолидом и этими препаратами не существует. Линезолид активен относительно патогенных микроорганизмов, как чувствительных, так и резистентных к этим препаратам. Резистентность к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1 х 10^-9–1 х 10^-11.

Зивокс содержит биологически активный (s)-линезолид, который метаболизируется в организме с образованием неактивных производных. Средние фармакокинетические параметры (стандартное отклонение) линезолида у здоровых добровольцев после однократного и многократного (до достижения стационарной концентрации линезолида в крови) приема внутрь представлены в таблице:

Фармакокинетические параметры

Режим дозирования линезолида	Cmax, мкг/мл (SD)	Cmin, мкг/мл (SD)	Tmах,ч (SD)	AUC*, мкг·ч/мл (SD)	t1/2, ч (SD)	CL, мл/ч (SD)
однократно 600 мг	12,70 (3,96)	—	1,28 (0,66)	91,40 (39,30)	4,26 (1,65)	127 (48)
2 раза в сутки по 600 мг	21,20 (5,78)	6,15 (2,94)	1,03 (0,62)	138,00 (42,10)	5,40 (2,06)	80 (29)

 

C_max — максимальная концентрация в плазме крови; C_min — минимальная концентрация в плазме крови; T_mах — время достижения C_max; AUC* — площадь под кривой концентрация/время; t_1/2 — период полувыведения; CL — системный клиренс; SD — стандартное отклонение.

Средние фармакокинетические параметры (стандартное отклонение) линезолида у здоровых добровольцев после однократного и многократного (до достижения стационарной концентрации линезолида в крови) внутривенного введения представлены в таблице:

Фармакокинетические параметры

Режим дозирования линезолида (600 мг раствор для инфузий)	Cmax, мкг/мл (SD)	Cmin, мкг/мл (SD)	Tmах, ч (SD)	AUC* мкг·ч/мл (SD)	t1/2, ч (SD)	CL, мл/ч (SD)
однократно	12,90 (1,60)	—	0,50 (0,10)	80,20 (33,30)	4,40 (2,40)	138 (39)
2 раза в сутки	15,10 (2,52)	3,68 (2,36)	0,51 (0,03)	89,70 (31,00)	4,80 (1,70)	123 (40)

Всасывание. При пероральном применении линезолид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2 ч, а абсолютная биодоступность составляет около 100%.

Распределение. Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Объем распределения препарата при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40–50 л, что приблизительно равняется общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови достигает 31% и не зависит от концентрации.

Метаболизм. Установлено, что изоформы цитохрома СYР450 не принимают участие в обмене веществ линезолида in vitro, и он не ингибирует активность клинически важных изоформ СYР (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Э1, ЗА4).

Метаболическое окисление морфолинового кольца приводит в первую очередь к образованию двух неактивных производных карбоновой кислоты с незамкнутым кольцом. Метаболит гидроксиэтилглицин (А) является основным метаболитом у человека и образуется вследствие неферментативного процесса.

Другой метаболит — аминоэтоксиуксусная кислота (В) образуется в меньшем количестве. Описаны и другие «маленькие» неактивные метаболиты.

Выведение. Линезолид в основном выводится с мочой в виде метаболита А (40%), неизмененного препарата С (30–35%) и метаболита В (10%). Неизмененный препарат фактически не определяется в кале; с калом выводится 6% метаболита А и 3% метаболита В.

Фармакокинетика в отдельных группах больных.

Клиренс линезолида выше у детей и снижается с возрастом.

Фармакокинетика линезолида существенным образом не изменяется в группе больных в возрасте от 65 лет и старше.

Отмечены некоторые фармакокинетические отличия у женщин, которые выражались в несколько меньшем объеме распределения, снижении клиренса приблизительно на 20%, иногда в более высоких концентрациях в плазме.

Поскольку период полувыведения линезолида у женщин и мужчин существенным образом не отличается, необходимости в коррекции дозы препарата не возникает.

Пациентам с умеренной, среднетяжелой или тяжелой почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна, поскольку нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением препарата почками.

Поскольку 30% дозы препарата выводится при гемодиализе в течение 3 ч, пациентам, получающим подобное лечение, линезолид следует назначать после диализа.

Фармакокинетика линезолида не изменяется у больных с умеренной или среднетяжелой печеночной недостаточностью, в связи с чем нет необходимости в коррекции дозы препарата. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика линезолида не изучена, но ввиду того, что линезолид метаболизируется вследствие неферментативного процесса, функция печени не должна оказывать существенного влияния на метаболизм препарата.

Показания к применению. Лечение инфекций, вызванных чувствительными анаэробными и аэробными грамположительными микроорганизмами, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией — нозокомиальная пневмония; внегоспитальная пневмония; инфекции кожи и мягких тканей; энтерококковые инфекции, включая вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecalis и faecium.

Противопоказания и побочные эффекты. Повышенная чувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата, возраст до пяти лет. Боль, спазмы в животе, метеоризм, отклонение гематологических показателей и показателей функции печени, диарея, головная боль, кандидомикоз, тошнота, искажение вкуса, рвота, преходящая анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения. Нейропатия (периферическая, зрительного нерва) изредка наблюдалась при применении линезолида, особенно при превышении максимальной рекомендуемой продолжительности лечения — 28 дней.