В поисках лекарства от COVID-19

В поисках лекарства от COVID-19

Есть два подхода
Существует два принципиальных способа лечения коронавирусной инфекции: облегчение симптомов при тяжелом течении заболевания и прицельная терапия, направленная на вирус. В данной статье мы остановимся на втором подходе, однако стоит сказать пару слов о симптоматическом лечении.

COVID-19 начинается с размножения вируса в организме человека: симптомы вызываются вирусными частицами. На более поздних и тяжелых стадиях основная опасность — это гипервоспаление, вызванное слишком сильной активностью иммунной системы организма . Цитокиновый шторм — главная причина проблем при тяжелом течении COVID-19: состояние организма ухудшается из-за механизма положительной обратной связи.

Чтобы «усмирить» иммунную систему, уже давно применяются разные неспецифичные иммуносупрессоры: дексаметазон и другие глюкокортикостероиды . Позднее стали появляться более специфичные методики для предотвращения цитокинового шторма. Можно блокировать реакцию клеток на разные воспалительные сигналы. Тогда цитокины будут выделяться, но клетки будут менее активно на них реагировать, а положительная обратная связь будет ослаблена. По такому принципу работают ингибиторы определенных янус-киназ. Янус-киназы — это ферменты, участвующие во многих сигнальных каскадах, в том числе и в воспалительных. Среди ингибиторов янус-киназ — тофацитиниб, руксолитиниб и другие препараты

Есть и классический, этиотропный способ лечения — воздействие на сам вирус, а не на иммунную систему. Недостаток этих препаратов при COVID-19 — применение эффективно только в самом начале развития болезни. На более поздних стадиях сам вирус уже не имеет ключевого значения: проблема кроется в иммунной системе. Если предотвратить размножение вируса, это позволит перенести коронавирусную инфекцию в легкой форме или практически бессимптомно. Коронавирус не запустит опасные иммунные реакции в организме, в итоге можно значительно снизить уровень летальности.

Чтобы эти лекарства работали, необходимо своевременное и массовое тестирование людей с любыми легкими симптомами. Каждому должны быть доступны экспресс-тесты, основанные на выявлении коронавирусных антигенов в слизистой. В России таких тестов проводится мало, поэтому перспективы применения подобных препаратов в нашей стране достаточно туманны.

Merck: аналог нуклеозида
Использование аналогов нуклеотидов — это старый проверенный способ лечения вирусных заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса, вирусом Эбола, ВИЧ и других.

Еще в декабре 2020 в Nature Microbiology было опубликовано исследование о том, что вещество под названием MK-4482, химически напоминающее нуклеозид цитидин, эффективно против COVID-19 [5]. Было показано, что его можно применять перорально в форме таблеток, что просто и удобно. Как соединение препятствует развитию болезни? Нуклеозиды — это основной «строительный материал» нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), они необходимы вирусу для репликации, поэтому MK-4482 вызывает различные проблемы при размножении вируса.

Действующее вещество проникает в зараженную клетку. Там препарат превращается в аналог нуклеотида: ведь для репликации вирус использует именно нуклеотиды, а нуклеозиды — это их предшественники. РНК-полимераза вируса — белок, отвечающий за репликацию, принимает эту молекулу за обычный нуклеотид. Репликация нарушается. Как это сказывается на SARS-CoV-2?

Во-первых, вставка «неправильного» нуклеотида может вызвать мутацию. Во-вторых, РНК-полимераза может ингибироваться или останавливаться: вирус не может размножаться. Вещество MK-4482 работает за счет первого механизма: вызывает многочисленные мутации вируса, препятствуя его размножению и эволюции. Биологи обманывают коронавирус, подсовывая его полимеразе фальшивые нуклеотиды.

Pfizer: ингибитор вирусной протеазы
Препарат от Pfizer имеет принципиально иной механизм работы: главное действующее вещество является ингибитором вирусных протеаз, препятствуя размножению коронавируса. Как же это работает?

При сборке капсида — белковой оболочки вируса — коронавирус сначала синтезирует одну длинную полипептидную цепь, а затем разрезает ее с помощью протеаз. Получается несколько готовых белков . Когда работа протеаз заблокирована, вирусные частицы не собираются, и вирус перестает размножаться. По такому принципу работают некоторые препараты от ВИЧ.

Одно из первых исследований о применении таких препаратов было опубликовано в августе 2020. Ремдесивир, EIDD-2801 и другие оказались эффективны против разных коронавирусов, в том числе и против SARS-CoV-2 .

Лекарство от Pfizer состоит из ингибитора вирусной протеазы PF-07321332 и вспомогательного вещества — ритонавира. Изначально ритонавир был открыт как ингибитор протеазы, но другого вируса — ВИЧ. В данном случае ритонавир повышает эффективность основного препарата: он преимущественно ингибирует цитохром печени Р450 — CY3А4, который метаболизирует основной компонент лекарства — PF-07321332. Цитохромы P450 — это большая группа ферментов печени из класса монооксигеназ, участвующие в инактивации, как правило, чужеродных веществ, в том числе и лекарств. Ритонавир ослабляет работу двух изоферментов цитохрома P450 — CYP3А4 и CYP2С6, в итоге эффективность лекарства повышается.

Компания Pfizer заявляет, что их препарат снижает уровень госпитализации на 89 %, однако клинические испытания пока продолжаются. В заявлениях Merck и Pfizer речь идет о разных фазах клинических испытаний, поэтому пока сложно сказать, какое из лекарств лучше.

Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины

Читайте также

Оставить комментарий

Вы можете использовать HTML тэги: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>