Более 170 миллионов человек во всём мире страдают хроническим гепатитом С. Цирроз печени в исходе хронического гепатита С в настоящее время является ведущим показанием к трансплантации печени.
Уже более 20 лет лечение хронического гепатита С основывается на применении неспецифичного противовирусного цитокина – интерферона альфа, который активирует сотни генов, совместно формирующих противовирусный иммунитет.
В начале 1990-х лечение интерфероном альфа приводило к стойкому вирусологическому ответу лишь у очень небольшой части пациентов.
На протяжении двух следующих десятилетий эффективность лечения постепенно повышалась: сочетание пегилированного интерферона альфа (пегинтерферон альфа) с рибавирином привело к повышению общей частоты достижения стойкого вирусологического ответа до 54-56% [2, 3], от 45-50% у пациентов с наиболее распространённым генотипом 1 вируса гепатита С, до 80% у пациентов с генотипом 2 или 3.
Тем не менее, интерферон альфа иногда продолжают использовать в качестве монотерапии, в первую очередь, из-за его относительно невысокой стоимости [4].
Однако эти достижения не были лишены недостатков. Успех состоит в том, что достигнутый стойкий вирусологический ответ сохраняется неограниченно долго почти у всех пациентов [5]. Более того, достижение стойкого вирусологического ответа сопровождается снижением риска печёночных осложнений, включая возникновение печёночно-клеточного рака и смерть пациента [6].
Минусом же является возникновение многочисленных системных побочных эффектов при терапии интерфероном, включая гриппоподобные симптомы, развитие цитопении, аутоиммунных реакций и депрессии [7]. Рибавирин способен вызывать гемолиз и дополнительно усиливает побочные эффекты интерферона.
Таким образом, несмотря на высокую противовирусную эффективность комбинации пегилированного интерферона и рибавирина, её реальная эффективность ограничена профилем побочных эффектов, противопоказаниями или неготовностью пациентов придерживаться такой терапии.
В США из 4-х миллионов человек, инфицированных вирусом гепатита С, многие никогда не получали комбинированную терапию и, по сути, остались без лечения. Достоверных сведений по распространённости вирусного гепатита С в России нет, однако можно предположить, что доля пациентов, получивших адекватное лечение, ещё меньше.
Таким образом, определение режимов проведения терапии, которые окажутся эффективнее, короче, будут иметь меньше побочных эффектов, а также обладать наиболее выгодным экономическим профилем, является одной из первоочерёдных задач. Перспектива использования таких режимов раскрылась благодаря новым данным, полученным при изучении молекулярных вирусологических характеристик вируса гепатита С.
Вирус гепатита С относится к семейству флавивирусов. Его геном представлен нитью РНК, при попадании которой в клетку возможны два варианта: трансляция в вирусный полипротеин, который потом расщепляется протеазами хозяина и вирус-специфичной (NS3-4A) протеазой до зрелого белка или непосредственно репликация дочерних РНК вирус-специфичной NS5B полимеразой.
Поскольку структура NS3-4A протеазы и NS5B полимеразы уже установлена, были предприняты интенсивные усилия для разработки противовирусного препарата направленного действия, который бы блокировал вирусные ферменты, а также третий важный белок вируса гепатита С – NS5A, неферментный белок, необходимый для репликации и самосборки вируса.
Первыми дивидендами, полученными от инвестиций в данном направлении, стало появление ингибиторов протеазы NS3-4A телапревира и боцепревира, разработанных для лечения вируса гепатита с генотипом 1. Однако монотерапия этими препаратами оказалась непрактичной из-за быстрого формирования устойчивых вариантов вируса.
Подверженные ошибкам полимеразы вируса гепатита С создают такое необычное разнообразие последовательностей, что устойчивые варианты вируса могут быть обнаружены у инфицированного человека даже до назначения ему ингибиторов протеазы.
Учитывая данное ограничение, лечение любым из ингибиторов протеаз требует дополнительного назначения пегилированного интерферона и рибавирина, чтобы обеспечить широкое «прикрытие» как от дикого типа, так и от устойчивого варианта вируса. Что не может не радовать, такая стратегия «дополнения» стандартной терапии привела к более высокой частоте стойкого вирусологического ответа, как у пациентов получавших, так и не получавших ранее стандартной терапии [8-11]; в подгруппе пациентов, у которых быстро возник вирусологический ответ, даже оказалось возможным сократить курс терапии.
Однако лечение пегилированным интерфероном и рибавирином по-прежнему остаётся необходимым, а побочные эффекты тройной терапии могут оказаться даже более тяжёлыми, чем при терапии только пегилированным интерфероном и рибавирином.
Более того, частота стойкого вирусологического ответа у лиц с самой низкой частотой ответа на терапию пегилированным интерфероном и рибавирином (снижение уровня вирусной РНК к 12-й неделе меньше чем на 2 порядка) при назначении тройной терапии по-прежнему остаётся субоптимальной. Таким образом, при такой схеме требуемой эффективности добиться также не удаётся.
В качестве выхода из сложившего затруднения возникает идея совместить два сильных противовирусных препарата прямого действия с различными, не совпадающими профилями устойчивости. Ключевым фактором в ответе на данный вопрос является способность указанной комбинации препаратов добиться стойкого вирусологического ответа без использования интерферона.
В настоящее время благодаря быстрому развитию препаратов многих классов стало возможным проверить данную концепцию. В новой работе [12] при помощи назначения комбинации перорального ингибитора вирусной протеазы и ингибитора NS5A на протяжении 24 недель исследователи добились стойкого вирусологического ответа у 36% пациентов, не реагировавших на проводившуюся ранее терапию пегинтерфероном и рибавирином.
Это событие является переломным моментом в истории лечения вирусного гепатита С, поскольку впервые далось доказать, что стойкого вирусологического ответа можно добиться без использования интерферона. Полученные результаты поддерживают концепцию остановки вала вирусной репликации и элиминации вируса путём назначения в течение достаточного продолжительного времени двух сильных препаратов, перекрывающих профиль устойчивости друг друга.
Случаи неэффективности лечения в проведенном исследовании были обусловлены с «прорывом» устойчивых к каждому классу препаратов вариантов вируса, что подчёркивает важность взвешенного подбора препаратов.
Однако первые полученные успехи заставляют продолжать поиск новых схем лечения, а не останавливаться на достигнутом. Ингибиторы нуклеотидной полимеразы предотвращают формирование устойчивых форм вируса. Это уникальный класс противовирусных препаратов направленного действия — мутации активного центра полимеразы нарушают репликативную способность вируса, что позволяет создавать режимы лекарственной терапии с существенно более низкой частотой вирусных прорывов.
Действительно, терапия ингибитором нуклеотидной полимеразы в сочетании с рибавирином в недавно проведенном исследовании позволила получить у пациентов со 2 и 3 вариантом генотипа вируса гепатита С поразительно высокую частоту стойкого вирусологического ответа.
Уже сейчас проводится целая серия клинических исследований по оценке эффективности различных сочетаний пероральных противовирусных препаратов направленного действия. По мере ожидаемого в ближайшие 3 года улучшения свойств препаратов, включая повышение их эффективности, оптимизацию профилей устойчивости и фармакокинетических характеристик, а также снижение токсичности, мы можем представить себе появление утвержденных схем пероральной противовирусной терапии [13].
Сейчас мы находимся на пороге революции в лечении гепатита С, которая значительно повысит эффективность противовирусной терапии за счёт существенного повышения числа восприимчивых к лечению пациентов. Ещё никогда до настоящего времени не было более волнующего момента для пациентов и врачей, сражающихся с этим «ласковым убийцей».
Последние комментарии