Специалисты из Научно-исследовательского института Скриппса обнаружили, что ингибирование гистондеацетилазы-7 восстанавливает ионный транспорт в клетках лёгких пациентов с муковисцидозом. В основе лежит воздействие на «упаковку» в составе хроматина ДНК гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, кистофиброзный трансмембранный регулятор), мутация которого и вызывает дефекты эпителия при муковисцидозе.
В результате мутации лёгочный эпителий дефектен по этому трансмембранному регулятору, входящему в состав хлорных каналов. Это приводит к хроническим инфекциям, воспалениям и постепенному разрушению дыхательного аппарата. Одни мутации в гене CFTR ведут к снижению синтеза белка CFTR из-за незавершенности процессинга РНК, другие — к качественным изменениям мембранных хлорных каналов. Одна первичная биохимическая аномалия (нарушение транспорта хлоридов) обусловливает возникновение мультиорганного патологического процесса (прогрессирующее поражение дыхательных путей, хронические синуситы, недостаточность экзокринной секреторной функции поджелудочной железы, стерильность у мужчин).
Учёным из Научно-исследовательского института Скриппса удалось устранить нарушение нормального функционирования гена CFTR, блокировав гистондеацетилазу. Именно активность этой группы ферментов приводит к недостаточному ацетилированию гистонов и как следствие — к уменьшению промежутка между нуклеосомой и намотанной на неё ДНК. Более плотная упаковка ДНК уменьшает её доступность для транскрипционных факторов, что нарушает работу генов и в клетке синтезируются «неправильные» белки. В случае с муковисцидозом дефектные белки CFTR вместо того, чтобы встраиваться в мембрану в составе регуляторного компонента трансмембранного хлорного канала, утилизируются протеасомами.
Исследование привлекло внимание компании Proteostasis Therapeutics Inc., результатом сотрудничества которой с Институтом Скриппса должно стать создание стимулятора конформации мутантной формы CFTR для терапии муковисцидоза.
Результаты работы опубликованы в Nature Chemical Biology (Hutt, D. et al. Nat. Chem. Biol.; published online Dec. 6, 2009; doi:10.1038/nchembio.275).
Разместить у себя на ресурсе или в ЖЖ:
На любом форуме в своем сообщении: