Зивокс

р-р д/инф. 2 мг/мл; пак. разов. 300 мл пач. картон. 10; №014286/01-2002, 05.08.2002 от Pfizer (США); произв.: Pharmacia Norge (Норвегия)

Латинское название

Zivox^®

Действующее вещество

›› Линезолид* (Linezolide*)

Фармакологическая группа

›› Другие синтетические антибактериальные средства

ИНСТРУКЦИЯ по применению
ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 27.06.2002, пр. №2б
Описание. Раствор для инфузий 2 мг/мл: прозрачный бесцветный или желтый изотонический раствор.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг: белые овальные таблетки в пленочной оболочке.
Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 20 мг/мл: белые или почти белые, ароматизированные (апельсин) гранулы для растворения.
Состав. Раствор для инфузий: в 1 мл содержится 2 мг линезолида; в одном инфузионном пакете по 300 мл содержится 600 мг линезолида.
Вспомогательные вещества: дигидрат цитрата натрия, лимонная кислота безводная, моногидрат глюкозы, гидроксид натрия, соляная кислота, вода для инъекций.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг: линезолида — 600 мг.
Вспомогательные вещества: кукурузный крахмал, МКЦ, гидроксипропилцеллюлоза, натриевая соль гликолята крахмала, стеарат магния, краситель Opadry White YS−1–18202-A, карнаубский воск, красные фармацевтические чернила Opacode Red FGE−15040.
Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь: в 5 мл готовой суспензии (одна доза) содержится 100 мг линезолида.
Вспомогательные вещества (в 5 мл): сахароза, лимонная кислота, цитрат натрия, МКЦ и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, аспартам, ксантановая смола, маннит, бензоат натрия, апельсиновый ароматизатор, коллоидный диоксид кремния, мятный ароматизатор S.D. F93125, ванильный ароматизатор, хлорид натрия, подсластитель Sweet-am 918/.005, подсластитель Mafco Magnasweet 135, апельсиновый кремовый ароматизатор.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Линезолид представляет собой синтетическое противомикробное средство и относится к новому классу веществ с антимикробной активностью, оксазолидинонам, активным in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях посредством уникального механизма действия: он связывается с бактериальными рибосомами и предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является важным компонентом процесса трансляции при синтезе белка.
Постантибиотический эффект линезолида in vitro (PAE) для Staphylococcus aureus составлял около 2 ч. На экспериментальных моделях у животных PAE in vivo составлял 3,6–3,9 ч для Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae соответственно.
Чувствительность. В таблице 1 представлены микроорганизмы, чувствительные к линезолиду (приводятся только микроорганизмы, выделенные в клинике при изучении линезолида).
Таблица 1

Микроорганизмы
Чувствительные микроорганизмы	Грамположительные аэробы: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы) Enterococcus faecium (включая гликопептид-резистентные штаммы) Enterococcus casseliflavus Enterococcus gallinarum Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы) Staphylococcus aureus (штаммы с промежуточной чувствительностью к гликопептидам) Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы) Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus lugdunensis Streptococcus agalactiae Streptococcus intermedius Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы) Streptococcus pyrogenes Стрептококки группы Viridans Стрептококки группы C Стрептококки группы GГрамотрицательные аэробы: Pasteurella canis Pasteurella multocida Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus spp. Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis Prevotella spp. Другие Chlamydia pneumoniae
Микроорганизмы с промежуточной чувствительностью	Legionella spp. Moraxella catarrhalis Mycoplasma spp.
Резистентные микроорганизмы	Haemophilus influenzae Neisseria spp. Enterobacteriaceae Pseudomonas spp.

Резистентность. Механизм действия линезолида отличается от механизмов действия антимикробных препаратов других классов (например, аминогликозидов, бета-лактамов, антагонистов фолиевой кислоты, гликопептидов, линкозамидов, хинолонов, рифамицинов, стрептограминов, тетрациклинов и хлорамфеникола). Следовательно перекрестной резистентности между линезолидом и этими препаратами не существует. Линезолид активен в отношении патогенных микроорганизмов, как чувствительных, так и резистентных к этим препаратам. Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1·10⁻⁹ — 1·10⁻¹¹.
Фармакокинетика. Общие характеристики. Зивокс содержит (s)-линезолид, который биологически активен и метаболизируется в организме с образованием неактивных производных. Растворимость линезолида в воде составляет примерно 3 мг/мл и не зависит от pH в диапазоне 3–9.
Средние фармакокинетические параметры (стандартное отклонение) линезолида у здоровых добровольцев после однократного и многократного (до достижения стационарной концентрации линезолида в крови) в/в введения и приема внутрь приведены в таблице 2:
Таблица 2

Фармакокинетические параметры
Режим дозирования линезолида	Cmax мкг/мл (SD)	Cmin мкг/мл (SD)	Tmax часы (SD)	AUC* мкг . ч/мл (SD)	T1/2 часы (SD)	Cl мл/мин (SD)
600 мг раствор для инфузий
однократно	12,90 (1,60)	—	0,50 (0,10)	80,20 (33,30)	4,40 (2,40)	138 (39)
2 раза в сутки	15,10 (2,52)	3,68 (2,36)	0,51 (0,03)	89,70 (31,00)	4,80 (1,70)	123 (40)
400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
однократно	8,10 (1,83)	—	1,52 (1,01)	55,10 (25,00)	5,20 (1,50)	146 (67)
2 раза в сутки	11,00 (4,37)	3,08 (2,25)	1,12 (0,47)	73,40 (33,50)	4,69 (1,70)	110 (49)
600 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
однократно	12,70 (3,96)	—	1,28 (0,66)	91,40 (39,30)	4,26 (1,65)	127 (48)
2 раза в сутки	21,20 (5,78)	6,15 (2,94)	1,03 (0,62)	138,00 (42,10)	5,40 (2,06)	80 (29)
600 мг суспензия для приема внутрь
однократно	11,00 (2,76)	—	0,.97 (0,88)	80,80 (35,10)	4,60 (1,71)	141 (45)

*AUC для однократного введения = AUC_0-∞
*AUC для многократного введения = AUC_0-τ
C_max — максимальная концентрация в плазме
C_min — минимальная концентрация в плазме
AUC — площадь под кривой концентрация-время
T_1/2 — период полувыведения
Cl — системный клиренс
SD = стандартное отклонение
T_max = время достижения C_max
Средние значения C_min, достигавшиеся при режиме дозирования 600 мг 2 раза в сутки, приблизительно равны наибольшим значениям MIC₉₀ для наименее чувствительных микроорганизмов.
Всасывание. При пероральном применении линезолид быстро и интенсивно всасывается из ЖКТ. C_max достигается через 2 ч, а абсолютная биодоступность приближается к 100%. Степень всасывания при пероральном применении препарата в виде суспензии аналогична таковой при приеме таблеток, покрытых оболочкой. Прием пищи не влияет на всасывание линезолида. Стационарная концентрация препарата в крови достигается на 2–3 день применения.
Распределение. Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Объем распределения препарата при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40–50 л, что приблизительно равно общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови достигает 31% и не зависит от концентрации.
Метаболизм. Выявлено, что изоформы цитохрома P450 (CYP) не участвуют в метаболизме линезолида in vitro, и он не ингибирует активность клинически важных изоформ CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).
Метаболическое окисление морфолинового кольца приводит в первую очередь к образованию 2 неактивных производных карбоновой кислоты с незамкнутым кольцом. Метаболит гидроксиэтилглицин (A) является основным метаболитом у человека и образуется в результате неферментативного процесса. Другой метаболит — аминоэтоксиуксусная кислота (B) образуется в меньших количествах. Также описаны другие «малые» неактивные метаболиты.
Выведение. Линезолид в основном выводится с мочой в виде метаболита A (40%), неизмененного препарата (30–35%) и метаболита B (10%). Неизмененный препарат фактически не определяется в фекалиях; с фекалиями выделялось 6% метаболита A и 3% метаболита B.
Фармакокинетика в отдельных группах больных. Клиренс линезолида выше у детей и снижается с увеличением возраста.
Фармакокинетика линезолида существенно не меняется в группе пациентов в возрасте от 65 лет и старше.
Отмечены некоторые фармакокинетические различия у женщин, выражающиеся в несколько более низком объеме распределения, снижении клиренса приблизительно на 20%, иногда в более высоких концентрациях в плазме. Поскольку T_1/2 линезолида у женщин и мужчин существенно не различается, необходимости в корректировке дозы препарата не возникает.
У пациентов с умеренной, средней и тяжелой почечной недостаточностью корректировки дозы не требуется, т.к. нет зависимости между Cl креатинина и выведением препарата через почки. Поскольку 30% дозы препарата выводится в течение 3 ч гемодиализа, у пациентов, получающих подобное лечение, линезолид следует назначать после диализа.
Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с умеренной или средней печеночной недостаточностью, в связи с чем нет необходимости в корректировке дозы препарата.
Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена.
Однако, т.к. линезолид метаболизируется в результате неферментативного процесса, то очевидно, что функция печени существенно не изменяет метаболизм линезолида.
Показания к применению. Зивокс показан для лечения инфекций, если известно или подозревается, что они вызваны чувствительными анаэробными и аэробными грамположительными микроорганизмами, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:
— внебольничная пневмония;
— госпитальная пневмония;
— инфекции кожи и мягких тканей;
— энтерококковые инфекции, включая вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecalis и faecium.
При установленной инфекции (или подозрении на инфекцию), вызванной сопутствующими грамотрицательными микроорганизмами, может быть показана комбинированная терапия.
Способ применения и дозы. Зивокс назначается в рекомендуемой разовой дозе 2 раза в сутки в/в или внутрь. Раствор для инфузий следует вводить в течение 30–120 мин. Таблетки, покрытые оболочкой, или суспензию можно принимать как во время еды, так и между приемами пищи.
Пациентов, которые начали лечение с парентеральной формы, по клиническим показаниям можно переключить на любую лекарственную форму препарата для приема внутрь. В таком случае не требуется подбор дозы, т.к. биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.
Взрослые (см. табл. 3):
Таблица 3

Показания (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией)	Разовая доза и способ введения	Рекомендуемая продолжительность лечения*
Внебольничная пневмония	600 мг в/в или внутрь	10-14 дней
Госпитальная пневмония
Инфекции кожи и мягких тканей	400-600 мг внутрь или 600 мг в/в в зависимости от тяжести заболевания
Энтерококковые инфекции	600 мг в/в или внутрь	14-28 дней

*Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.
Дети (5 лет и старше): рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки внутрь. Максимальная доза для взрослых и детей не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.
Указания по использованию.
Раствор для инфузий: удалить защитную оболочку из фольги непосредственно перед использованием и в течение примерно 1 мин сжимать инфузионный пакет, чтобы убедиться в отсутствии протечек. Если пакет протекает, то раствор нестерилен!
Не соединяйте инфузионные пакеты последовательно.
Остатки неиспользованного раствора следует вылить в отходы. Не использовать частично заполненные упаковки.
Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь: слегка постучите по флакону, чтобы слежавшийся порошок рассыпался, точно отмерьте мерным цилиндром 123 мл воды и добавьте во флакон в 2 приема (2 примерно равные порции) для получения 150 мл суспензии. После добавления первой порции воды следует сильно встряхивать флакон, чтобы хорошо смочить все содержимое, затем добавить остальную воду и снова встряхивать флакон до получения однородной суспензии. Перед употреблением суспензию следует ресуспендировать, переворачивая флакон 3–5 раз (не встряхивать!).
Побочное действие. Отмечены следующие нежелательные явления, связанные с применением препарата Зивокс и развивавшиеся с частотой не менее 1%: боль в животе/спазм/вздутие, диарея, головная боль, кандидоз, тошнота, извращение вкуса, рвота, отклонения гематологических показателей (обратимая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения), отклонения показателей функции печени (общий билирубин, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза).
Эти нежелательные реакции были в основном слабо или умеренно выраженными, ограниченной продолжительности и, как правило, не требовали прекращения лечения. Нежелательные реакции не зависели от дозы препарата.
Очень редко отмечались случаи периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва, главным образом при применении препарата более рекомендуемого срока (28 дней). Однако связь между применением препарата Зивокс и развитием нейропатии не доказана, поскольку для большинства этих случаев характерно то, что пациенты одновременно получали препараты, которые могут вызывать нейропатию (амитриптилин, пароксетин, изониазид и др.), и/или у этих пациентов выявлялись заболевания, которые могут привести к нейропатии (диабет, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, остеосаркома, абсцесс головного мозга).
Противопоказания. Повышенная чувствительность к линезолиду или любому компоненту, входящему в состав готовой лекарственной формы.
Беременность и грудное вскармливание. Адекватных и контролируемых исследований по использованию препарата Зивокс у беременных женщин не проводилось. Зивокс следует применять во время беременности только по абсолютным показаниям, т.е. когда потенциальная польза терапии препаратом превосходит потенциальный риск.
Неизвестно, проникает ли линезолид в грудное молоко кормящих женщин, поэтому следует проявлять особую осторожность при использовании препарата Зивокс у кормящих грудью матерей.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Фармацевтическое. Зивокс раствор для инфузий совместим со следующими растворами: 5% раствор глюкозы, 0,9% хлорид натрия, раствор Рингера для инъекций с лактозой.
Не следует вводить дополнительные компоненты в раствор линезолида для инфузий. Если Зивокс назначается одновременно с другими лекарствами, то каждый препарат должен вводиться отдельно в соответствии с режимом дозирования и способом введения.
Зивокс в растворе для инфузий физически несовместим со следующими препаратами: амфотерицин B, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидина изетионат, фенитоин натрия, эритромицина лактобионат и триметоприм-сульфаметоксазол.
Кроме того, раствор химически не может быть совместим с цефтриаксоном натрия.
Фармакодинамическое. Линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, поэтому у некоторых пациентов препарат может вызвать умеренное обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина гидрохлорида и фенилпропаноламина гидрохлорида. Рекомендуется уменьшить начальные дозы адренергических препаратов, таких как допамин (или его агонисты) и в дальнейшем осуществлять титрование дозы.
Фармакокинетическое. Фармакокинетика линезолида не изменяется при одновременном назначении азтреонама и гентамицина.
Передозировка. О случаях передозировки линезолида не сообщалось.
Рекомендуется симптоматическое лечение наряду с мероприятиями, направленными на поддержание уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30% дозы линезолида выводится в течение 3 ч при гемодиализе.
Особые указания. Предупреждение. Псевдомембранозный колит различной тяжести может развиться на фоне применения почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, что следует иметь в виду при развитии диареи у пациента, получающего антибиотикотерапию.
У некоторых пациентов, получающих линезолид, может развиться обратимая миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), что зависит от продолжительности терапии.
В связи с этим необходимо контролировать клинический анализ крови у пациентов с повышенным риском кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также у пациентов, одновременно получающих препараты, снижающие уровень гемоглобина или количество тромбоцитов в крови или их функциональные свойства, или получающих линезолид в течение более 2 нед.
Влияние на вождение автомобиля и управление другими механизмами. Никакого влияния препарата на способность водить автомобиль или использовать другие механизмы не наблюдалось.
Форма выпуска. Раствор для инфузий 2 мг/мл: одноразовые, готовые к использованию, инфузионные пакеты по 100 мл, 200 мл либо 300 мл из пленки Excel, запечатанные по одному внутри ламинированной фольги. 1, 2, 5, 10 или 25 инфузионных пакетов и инструкция по применению упакованы в картонную коробку.
«Госпитальные упаковки»: по 3, 5, 6, 10 и 20 коробок.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг: белые флаконы из полиэтилена высокой плотности по 10, 14, 20, 24, 30, 50 и 100 таблеток с полипропиленовой завинчивающейся пробкой, защищенной от вскрытия детьми. Один флакон и инструкция по применению упакованы в картонную пачку.
«Госпитальные упаковки» содержат по 5 и 10 флаконов.
Блистеры из поливинилхлорида/фольги по 10 таблеток. 1, 2, 3, 5, 6 и 10 блистеров и инструкция по применению упакованы в картонную пачку.
«Госпитальные упаковки» содержат по 5 и 10 пачек.
Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь: флаконы темного стекла (тип III Евр. Фарм.) с полипропиленовой завинчивающейся пробкой, защищенной от вскрытия детьми. Один флакон, содержащий 3 г линезолида, с мерной ложечкой на 2,5 мл/5 мл и инструкцией по применению упакован в картонную пачку.
«Госпитальные упаковки» содержат по 5 и 10 флаконов.
Условия хранения
Раствор для инфузий: хранить пакеты при комнатной температуре ниже 25 °C в оболочке из фольги и в картонной коробке до использования. После вскрытия содержимое пакета следует использовать немедленно, в противном случае ответственность за хранение ложится на потребителя.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: хранить при комнатной температуре ниже 25 °C.
Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь: хранить флакон с гранулами плотно закрытым при комнатной температуре ниже 25 °C. Хранить флакон с приготовленной суспензией в картонной пачке не более 3 нед при комнатной температуре ниже 25 °C.
Срок годности. 2 года. Дата изготовления и окончания срока годности всегда указаны на упаковке. По истечении срока годности препарат принимать нельзя.Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек. Только по рецепту врача.
Предприятие-производитель. Таблетки, покрытые оболочкой, и гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь: Фармация и Апджон Кампани, Каламазу, США / Pharmacia & Upjohn Company, 7000 Portage Road, Kalamazoo, MI 49001, USA.
Раствор для инфузий: Фрезениус Каби Норге АС (Халден, Норвегия) для Фармация Норге АС / Fresenius Kabi Norge AS (P.O. Box 430, 1753 Halden, Norway) for Pharmacia Norge AS.

Срок годности

2 года

Условия хранения

При температуре ниже 25 °C.

Дата согласования

25.06.2004