В настоящее время продолжаются постмаркетинговые испытания ралтегравира. В одном из последних номеров журнала Lancet опубликованы результаты SWITCHMRK 1 и 2, двух исследований, изучавших целесообразность перевода на ралтегравир долголеченных ВИЧ инфицированных больных со стойкой вирусной супрессией.
Методы и ход исследования.
Двойные слепые рандомизированные исследования SWITCHMRK 1 и 2 были проведены в 81 центре Европы, Австралии, Северной и Латинской Америки, Африки и Юговосточной Азии. В исследования включались взрослые (старше 18 лет) ВИЧ инфицированные больные, получающие комбинированную антиретровирусную терапию (кАРТ) в составе лопинавира-ритонавира (Калетра, 200/50 мг по 2 таблетки 2 раза в день) и двух нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), и имеющие неопределимую вирусную нагрузку (ВН) в течение не менее 3 месяцев. В исследование не включались больные, принимающие терапию, направленную на снижение липидов крови, беременные, кормящие, больные с декомпенсированными вирусными гепатитами, почечной недостаточностью, сахарным диабетом и коронарной болезнью сердца. Все участники исследования были рандомизированы в отношении 1:1 либо на замену лопинавира-ритонавира на ралтегравир, либо на продолжение прежнего режима кАРТ. Причем в том и другом случае использовалось плацебо с целью достижения эффекта слепого исследования. Для этого всем больным к существующему режиму был добавлен либо ралтегравир (400 мг 2 раза в день), либо имитирующее его плацебо. В свою очередь, у больных, которые были рандомизированы на ралтегравир, на плацебо замещали Калетру. Все больные продолжали получать остальные препараты кАРТ, чаще всего 2 НИОТ, которые заменяли только в случае токсических реакций. Основными конечными точками были изменение липидного профиля больных к 12 неделе наблюдения и доля больных с неопределимой ВН к 24 неделе наблюдения.
Результаты.
Из 702 больных, включенных в единый анализ эффективности и безопасности, 352 остались на Калетре, а 350 перешли на ралтегравир. Средний возраст когорты – 42 года, 35% больных были представителями не белой расы, мужчины составили 78% участников исследования. Средняя длительность кАРТ до исследования – 3,4 года в группе ралтегравира и 4,1 в группе Калетры. Среднее исходное число CD4 клеток – соответственно 436 кл/мкл и 454 кл/мкл.
К 12 неделе лечения в группе ралтегравира в отличии от группы лопинавира отмечено значительное улучшение липидного профиля больных по сравнению с данными на начало исследования. Уровень общего холестерина снизился в среднем на 12,6% в группе ралтегравира и увеличился на 1% в группе лопинавира (р<0,0001). Уровень триглицеридов снизился в среднем на 42,2% в группе ралтегравира и увеличился на 6,2% в группе лопинавира (р<0,0001). Уровень холестерина липопротеидов не высокой плотности (non-HDL cholesterol) снизился в среднем на 15% в группе ралтегравира и увеличился на 2,6% в группе лопинавира (р<0,0001). Динамика холестерина липопротеидов высокой плотности не имела значительных различий между группами (-0,7% против – 1%).
Неожиданностью для авторов исследования стало то, что Калетра оказалось эффективнее ралтегравира в плане поддержания вирусной супрессии. К 24 неделе исследования ВН <50 копий/мл отмечалась у 293 (84,4%) больных группы ралтегравира и у 319 (90,6%) больных группа Калетры: абсолютная разница 6,2% (95% ДИ 1,3 – 11,2). Сходные результаты были получены, когда отдельно анализировали данные SWITCHMRK 1 и SWITCHMRK 2, а также в нескольких дополнительных анализах чувствительности.
Прирост числа CD4 клеток был небольшим (+5-17 кл/мкл) и не различался между группами.
У 49 больных имела место вирологическая несостоятельность лечения; 32 из них получали ралтегравир, а 18 - Калетру. У 27 из 32 больных группы ралтегравира (84%) кАРТ, предшествующая включению в исследование, была не первым режимом кАРТ, а у 18 (67%) из них имелись эпизоды вирологической несостоятельности кАРТ в анамнезе. То же самое отмечалось у соответственно 8 (47%) и 4 (50%) больных группы лопинавира. Генотипическое тестирование было проведено у 14 из 16 больных с ВН >400 кл/мкл (3 из группы лопинавира и 11 из группы ралтегравира). Из 11 больных группы ралтегравира у 8 (72,73%) были обнаружены мутации резистентности к ралтегравиру. У 5 из этих 8 больных также отмечались мутации резистентости ВИЧ к НИОТ.
Безопасность обоих режимов кАРТ была довольно высокой. Не было ни одного тяжелого побочного явления. Побочные явления средней тяжести отмечались у 1% больных и были представлены в основном диареей (3% больных группы лопинавира и ни одного случая в группе ралтегравира).
Исследование было остановлено через 24 недели после того, как стала ясной разница между группами в отношении доли больных с полной вирусной супрессией.
Выводы.
Авторы исследования отмечают, что несмотря на то, что ралтегравир значительно улучшал липидные профили больных, получавших перед этим лопинавир-риторавир, его эффективность в плане подавления репликации ВИЧ оказалась меньшей, чем эффективность Калетры. Исследователи говорят о том, что гетерогенность исследуемых групп пациентов и тот факт, что их не стратифицировали перед рандомизацией, могли оказать влияние на результаты. Они отмечают также, что вирологическая неудача терапии чаще всего имела место у больных с длительным анамнезом кАРТ и видимо была связана в том числе и с мутациями резистентности к НИОТ. Тем не менее они считают, что практикующие врачи должны быть очень осторожны и консервативны в решениях вопросов о заменах препаратов режима кАРТ, на котором удается достичь вирусной супрессии.
Источник: www.medmir.com
Последние комментарии