Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей

С.В.Сидоренко

Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

---

Инфекции дыхательных путей (ИДП) являются одной из наиболее распространенных групп инфекционных болезней, встречающихся в повседневной практике врачей большинства специальностей. При этом показания для назначения антибиотиков и их выбор далеко не всегда оказываются достаточно обоснованными. Исходя из общих принципов антибактериальной терапии, выбор антибиотиков для лечения ИДП должен основываться на учете следующих факторов:

• уровень природной активности антибиотиков в отношении наиболее вероятных возбудителей и распространение среди них приобретенной устойчивости;
• фармакокинетические, фармакодинамические и токсикологические свойства препаратов;
• наличие у антибиотиков подтвержденной клинической эффективности;
• стоимость лечения;
• возможное влияние широкого применения антибиотика на распространение резистентности.

Несмотря на теоретическую очевидность такого подхода, на практике выбор антибиотиков для лечения ИДП связан со значительными трудностями, поскольку все перечисленные факторы являются весьма лабильными. В результате накопления фактических данных и прогресса фундаментальных дисциплин меняются представления об этиологии инфекций, механизмах действия антибиотиков, наличии у них нежелательных эффектов. Частота распространения среди микроорганизмов устойчивости к антибиотикам и стоимость лечения изменяются преимущественно в сторону увеличения.

Выбирая антибиотики для лечения конкретного больного, необходимо помнить о том, что при массовом применении эти препараты становятся значимыми экологическими факторами, способствующими селекции устойчивости среди микроорганизмов, циркулирующих в популяции человека. Последнее соображение особенно важно также учитывать при составлении формуляров и рекомендаций по терапии ИДП.

Предлагаемая работа посвящена рассмотрению двух проблем: новых подходов к сравнительной оценке и прогнозированию клинической эффективности антибиотиков, а также современных тенденций в распространении антибиотикорезистентности среди возбудителей ИДП и клинической значимости этого явления.

Сравнительная оценка и прогнозирование клинической эффективности антибиотиков

Современные представления об этиологии основных нозологических форм ИДП суммированы в табл. 1.

Таблица. 1. Этиология инфекций дыхательных путей

Острый бронхит	Тонзиллофарингит	Синусит	Отит	Пневмония	Обострение хронического бронхита
Вирусы	Вирусы S.pyogenes	S.pneumoniae M.catarrhalis H.influenzae	S.pneumoniae H.influenzae M.catarrhalis	S.pneumoniae H.influenzae M.pneumoniae C.pneumoniae Гр(-)бактерии Legionellaspp. S.aureus	H.influenzae S.pneumoniae Гр(-)бактерии S.aureus

Суммируя данные по этиологии ИДП, можно определить ведущие патогены, на которые должна быть направлена этиотропная терапия отдельных нозологических форм. Четыре из ведущих патогенов являются типичными бактериями (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis), два относятся к “атипичным” микроорганизмам (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae). M. pneumoniae относится к мембранотропным патогенам, паразитирующим на цитоплазматической мембране клеток эпителия дыхательных путей, C. pneumoniae — к облигатным внутриклеточным патогенам, культивирование этого микроорганизма на искусственных питательных средах невозможно.

Основными группами антибиотиков, которые используются для лечения ИДП, вызываемых перечисленными возбудителями, являются беталактамы, макролиды и фторированные хинолоны. Практическое значение таких препаратов, как тетрациклины, ко-тримоксазол и хлорамфеникол, постепенно уменьшается.

Оценка этиологической значимости типичных и атипичных бактериальных патогенов является камнем преткновения при планировании эмпирической терапии пневмоний. Если оценивать частоту пневмоний, вызываемых “атипичными” патогенами, незначительной, то в качестве препаратов первого выбора следует признать беталактамные антибиотики, которые являются наиболее активными в отношении типичных бактериальных патогенов. Если же признать ведущую роль за “атипичными” патогенами, то на первое место выходят макролиды, фторхинолоны и тетрациклины. По данным различных авторов, частота “атипичных” патогенов может колебаться от 1-2 % до 35 %.

Более детальное рассмотрение проблемы этиологической значимости типичных и “атипичных” патогенов выходит за рамки данной работы. Основной задачей является рассмотрение проблемы сравнительной оценки эффективности различных групп антибиотиков при инфекциях, вызываемых типичными бактериями. Следует лишь подчеркнуть, что при всех внебольничных ИДП ведущим патогеном является S. pneumoniae. В этом плане определенный интерес представляют данные исследования материала, полученного путем трансторакальной аспирации у пациентов с пневмонией неизвестной этиологии (отрицательными результатами традиционных методов исследования). Пневмококковая этиология была установлена у 65% таких пациентов, что подтверждает ведущую роль S. pneumoniae в этиологии пневмоний [1].

Традиционно сравнительная оценка и прогнозирование клинической эффективности антибиотиков включают ряд этапов: последовательная оценка микробиологической активности препаратов in vitro, их эффективности in vivo при экспериментальных инфекциях, изучение фармакокинетики в эксперименте и у добровольцев, а также последовательное проведение нескольких фаз клинических испытаний. Последний этап (клинические испытания) является наиболее важным. Практически все антибиотики, применяемые в настоящее время, прошли жесткий отбор, и их клиническая эффективность является твердо доказанной.

Однако получаемые в ходе таких исследований результаты во многих случаях не позволяют ответить на крайне важный для практики вопрос: “Какой из препаратов будет наиболее эффективен в клинике?” Результатом большинства сравнительных рандомизированных клинических испытаний с двойным слепым контролем, как правило, является подтверждение наличия у нового препарата клинической эффективности равной эффективности эталонного средства.

Есть все основания утверждать, что клинические испытания, проводимые по существующим стандартам, обладают недостаточной разрешающей способностью. Для получения статистически достоверных различий в эффективности сравниваемых препаратов необходимы группы пациентов, включающие несколько сотен человек, организация таких испытаний практически невозможна из-за крайне высокой стоимости и длительности проведения.

Особо сложной является оценка сравнительной эффективности антибиотиков при инфекционных болезнях, склонных к спонтанному разрешению, без терапевтических воздействий. Именно к таким относятся легкие и среднетяжелые ИДП. При остром синусите, как свидетельствуют результаты метаанализа данных 27 клинических испытаний антибиотиков, клиническая симптоматика исчезает без лечения в 69% случаев. При этом ни в одном из исследований не было выявлено преимуществ современных антибиотиков (цефалоспоринов, макролидов, хинолонов) перед амоксициллином или ко-тримоксазолом [2]. При остром среднем отите спонтанное выздоровление наблюдают также достаточно часто (в 60 — 80% случаев) [3].

Осознание перечисленных фактов потребовало проведения более детальных экспериментальных и клинических исследований, направленных на выявление тонких различий в эффективности антибиотиков. Поскольку критерий клинической эффективности (исчезновение симптомов) при легких и среднетяжелых ИДП, как уже было отмечено, недостаточно информативен, основное внимание уделялось оценке бактериологической эффективности лечения — элиминации возбудителя из очага инфекции.

Перед рассмотрением результатов необходимо коротко остановиться на терминологии. Каждый антибактериальный препарат характеризуется многими параметрами, среди которых для данной работы интерес представляют следующие:

* Микробиологическая активность. Характеризуется величинами МПК в отношении возбудителей инфекционных болезней.

* Фармакокинетика. Характеризуется всасыванием, распределением и выведением препарата из организма. Перечисленные процессы определяют динамику концентраций препарата в плазме крови, других тканях и жидкостях организма, следовательно, и режим дозирования.

* Фармакодинамика. Характеризуется выраженностью антибактериального эффекта препарата в отношении возбудителя в очаге инфекции.

Основной целью исследований последних лет было выявление взаимосвязи величины МПК антибиотиков в отношении возбудителя инфекции и фармакокинетическими, и фармакодинамическими параметрами препарата. Исследования в этом направлении проводили и проводят многие группы исследователей, однако наиболее важные для лечения ИДП данные были получены под руководством W. Craig и R. Dagan.

Практически наиболее важным результатом было выявление фармакокинетических параметров, достоверно предсказывающих бактериологическую эффективность (эрадикацию возбудителя более чем в 80% случаев). Для антибиотиков разных групп эти параметры оказались различными. Биологический смысл этих параметров проиллюстрирован на рис.1.

Рис.1. Динамика концентрации антибиотика в сыворотке крови после однократного введения препарата

Обозначения:
МПК — минимальная подавляющая концентрация антибиотика в отношении возбудителя инфекции;
T > МПК — время, в течение которого концентрация антибиотика в крови превосходит его МПК в отношении возбудителя инфекции;
С max — максимальная концентрация антибиотика в сыворотке крови;
AUC — area under the curve (площадь под фармакокинетической кривой).

Фармакокинетические параметры, прогнозирующие клиническую эффективность антибиотиков (предикторы эффективности).
Беталактамы и макролиды — (T > МПК) > 40% от интервала времени между дозами.
Фторхинолоны и азитромицин — AUC/МПК > 25.

Беталактамы и макролиды (кроме азитромицина)

* Концентрация антибиотика в очаге инфекции должна превышать его МПК в отношении возбудителя в течение более 40 % времени от интервала между введениями препарата (T > МПК).

Азитромицин и фторхинолоны

* Отношение площади под фармакокинетической кривой (area under the curve — AUC) к величине МПК должно быть больше 25 (AUC/МПК). Для фторхинолонов при тяжелых инфекциях это значение должно превышать 125. Несколько меньшую прогностическую ценность представляет отношение максимальной концентрации в сыворотке крови к МПК.

Достоверность прогностической значимости предлагаемых параметров подтверждена в многочисленных экспериментах in vivo и при клинических наблюдениях. В качестве примера на рис.2 приведена зависимость выживаемости экспериментальных животных от длительности интервала, в течение которого концентрации беталактамных антибиотиков в сыворотке крови превышают их МПК в отношении S. pneumoniae [4].

Выявление параметров, предсказывающих клиническую эффективность антибиотиков, позволило пересмотреть некоторые общепринятые критерии чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам и предложить фармакодинамически обоснованные. Для определения критериев чувствительности к беталактамным и макролидным антибиотикам предлагается на основании данных фармакокинетики рассчитывать концентрацию, которая сохраняется в сыворотке крови более чем в течение 40% времени от интервала дозирования. Рассчитанную концентрацию предлагается принимать за критерий чувствительности микроорганизмов.

Для фторхинолонов и азитромицина предлагается делить величину AUC на 25, полученное значение принимается за критерий чувствительности.

Описанные представления позволили по-новому подойти к выбору антибиотиков для лечения ИДП и оценить данные о распространении антибиотикорезистентности.

Современные тенденции распространения антибиотикоустойчивости возбудителей ИДП

S. pyogenes. Высоким уровнем активности в отношении S. pyogenes и подтвержденной клинической эффективностью обладают:

• беталактамы,
• макролидные и линкозамидные антибиотики.

Активность фторхинолонов в отношении S. pyogenes варьирует от незначительной и клинически не подтвержденной у “старых” препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин) до высокой у “новых” (грепафлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин), однако клиническая эффективность последних при стрептококковых фарингитах изучена недостаточно.

Ко-тримоксазол и тетрациклины проявляют в отношении S. pyogenes активность in vitro, однако их клиническая эффективность при стрептококковом фарингите недостаточна. Аминогликозиды лишены значимой антистрептококковой активности.

В настоящее время основу этиотропной терапии стрептококковых фарингитов составляют беталактамные антибиотики: феноксиметилпенициллин, бензатинпенициллин, амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, оральные цефалоспорины.

Несмотря на отсутствие у S. pyogenes приобретенной устойчивости к беталактамам некоторые авторы сообщают о высокой частоте неудач (до 30%) при лечении тонзиллофарингитов этими антибиотиками [5, 6]. В качестве возможных причин обычно называют следующие [7, 8]:

• наличие в тканях миндалин микроорганизмов, продуцирующих беталактамазы и разрушающих природные и аминопенициллины;
• толерантность S. pyogenes к пенициллину (под толерантностью понимают чувствительность микроорганизма к ингибирующему действию препарата, но устойчивость к бактерицидному);
• реинфекция после выздоровления;
• недостаточная исполнительность пациентов в процессе терапии.

Предполагается также, что определенную роль в неудачах лечения стрептококковых фарингитов беталактамами играет внутриклеточная локализация микроорганизмов, поскольку эти антибиотики не способны эффективно проникать внутрь клеток макроорганизма. Проникновению микроорганизмов в клетки эпителия миндалин и персистенции способствует наличие у некоторых штаммов стрептококков фибронектинсвязывающих белков. Сравнительно недавно было показано, что фибронектинсвязывающие белки продуцировали 92% штаммов S. pyogenes, выделенных от носителей, и только 30% штаммов успешно элиминированных в процессе лечения [9].

Если для беталактамов проблемы резистентности S. pyogenes не существует, то для макролидов и линкозамидов такая проблема является весьма актуальной. Известны два механизма устойчивости стрептококков к макролидным антибиотикам. При устойчивости стрептококков, опосредованной метилированием участка связывания антибиотиков с рибосомами, наблюдают полную перекрестную резистентность между всеми макролидами, линкозамидами и стрептограмином В (MLSB фенотип). Вторым механизмом является активное выведение антибиотиков из бактериальной клетки (efflux). В последнем случае наблюдают устойчивость к 14- и 15-членным макролидам, при сохранении чувствительности к 16-членным и линкозамидам.

Частота устойчивости к макролидам варьирует в различных географических регионах. Ее распространение непосредственным образом связано с частотой применения этих антибиотиков. В Японии в 70 — 80-х годах наблюдали выраженное снижение частоты резистентности стрептококков к эритромицину (от 61,8% до 1 — 3%) после сокращения потребления антибиотика от 170 до 65 — 85 тонн в год [10].

В Финляндии наблюдали увеличение частоты резистентности к макролидам среди стрептококков группы А от 5% в 1988 — 1989 гг. до 13% в 1990 г. Обнаруженный феномен связывали с увеличением в 80-х годах потребления макролидных антибиотиков более чем в 3 раза. В результате реализации национальной программы по сокращению потребления макролидов частота резистентности снизилась до 8,6% [11].

Поскольку в литературе имеется лишь единичное сообщение об устойчивости S. pyogenes к макролидам на территории РФ (Смоленск — 9,7% резистентных штаммов [12]), то анализ динамики этого показателя невозможен. Тем не менее можно сформулировать определенные практические выводы, которые следует учитывать при составлении различного рода формуляров, списков жизненно важных и отпускаемых по льготным рецептам антибиотиков.

• Увеличение объема потребления макролидов, наблюдаемое в последние годы и в России, происходящее в основном за счет новых препаратов (азитромицина, кларитромицина, рокситромицина, характеризующихся низкой частотой побочных реакций и удобством в применении), создает реальную угрозу быстрого нарастания устойчивости среди S. pyogenes.
• Широкое применение макролидов для лечения тонзиллофарингита может способствовать росту устойчивости к этим антибиотикам среди других микроорганизмов, вызывающих ИДП, прежде всего S. pneumoniae.
• Учитывая международный опыт, следует крайне осторожно относиться к расширению показаний по применению макролидов для лечения тонзиллофарингитов.
• Препаратами первого ряда должны оставаться беталактамы. Макролиды и линкозамиды следует резервировать для пациентов с аллергией к пенициллинам и для случаев неудач лечения.

S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis

Микроорганизмы группы S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis имеют в сравнении с S. pyogenes большее этиологическое значение при ИДП, поскольку могут быть возбудителями всех нозологических форм этих инфекций. Как будет более детально рассмотрено, перечисленные микроорганизмы характеризуются достаточно высокой чувствительностью к антибиотикам многих групп.

В различных географических регионах проводятся многочисленные исследования распространения устойчивости среди перечисленных микроорганизмов к антибиотикам. Наибольшую ценность представляют результаты, получаемые в ходе многолетних динамических наблюдений, осуществляемых по единой стандартной методике, поскольку они позволяют выявить наиболее существенные тенденции в динамике антибиотикорезистентности. К таким исследованиям относится “Alexander Project”. В рамках этого проекта начиная с 1992 г., в 24 странах проводится контроль за распространением устойчивости среди возбудителей инфекций нижних дыхательных путей (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis) к 16 антибиотикам, применяемым для лечения этой патологии. Перечень антибиотиков включает: пенициллин, ампициллин, амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефаклор, цефиксим, цефуроксим, цефтриаксон, ко-тримоксазол, доксициклин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, офлоксацин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин.

S. pneumoniae. Пневмококки характеризуются высоким уровнем природной чувствительности к антибиотикам многих групп. Микробиологической активностью и подтвержденной клинической эффективностью при пневмококковых инфекциях обладают препараты следующих групп:

• беталактамы;
• макролиды и линкозамиды;
• тетрациклины;
• ко-тримоксазол.

Рис. 2. Зависимость эффективности терапии экспериментальной инфекции (% выживших животных) от длительности интервала T > МПК (%) между введениями антибиотика.

Активность фторхинолонов в отношении S. pneumoniae варьирует (так же как и в отношении S. pyogenes). Такие препараты, как норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, лишены активности; активность ципрофлоксацина и офлоксацина незначительна. Высокую антипневмококковую активность проявляют “новые” фторхинолоны (грепафлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин и др.). Аминогликозиды не обладают значимой антипневмококковой активностью.

S. pneumoniae обладает разнообразными механизмами резистентности к антибиотикам практически всех групп. Устойчивость не известна лишь в отношении гликопептидов и некоторых новых соединений.

Данные по динамике распространения устойчивости среди пневмококков в европейских странах, полученные в ходе осуществления “Alexander Project”, приведены в табл. 2 [13].

Таблица 2. Динамика распространения устойчивости среди S. pneumoniae к основным антибиотикам (%)

Антибиотик	Категория	1992 г.	1993 г.	1994 г.	1995 г.	1996 г.
						в среднем	диапазон
Пенициллин	S	76.1	75.4	67.9	65.1	79.4	63.8 — 100
	I	14.2	10.5	12.1	11.0	10.2	0 — 24.4
	R	9.7	14.1	20.0	23.9	10.4	0 — 32.1
Макролиды	R	9.9	15.9	22.8	22.9	23.4	2.7- 40.6
Доксициклин	R	15.7	12.9	29.1	23.4	20.5	0 — 29.4
Хлорамфеникол	R	12.3	15.2	19.5	18.4	13.8	0 — 30.1
Ко-тримоксазол	R	27.4	30.7	42.5	39.7	34.0	8 — 56.6
Офлоксацин	R	6.4	2.7	7.0	4.3	3.6	1.3 — 5.5

Основным практически важным выводом из полученных результатов является четкая тенденция нарастания устойчивости пневмококков ко всем антибиотикам, в первую очередь, к наиболее значимым из них: беталактамам и макролидам. При этом между отдельными географическими регионами наблюдали выраженные различия в частоте устойчивости. Наибольшую частоту резистентности ко всем антибиотикам отмечали в Испании, Франции и Словакии, наименьшую в Чехии, Германии, Нидерландах, Швейцарии и Австрии.

Устойчивость пневмококков к беталактамам. При анализе данных таблицы следует добавить, что чувствительность пневмококков к ампициллину, цефаклору и цефиксиму полностью коррелировала с чувствительностью к пенициллину. Чувствительность к другим беталактамам возрастала в ряду: цефуроксим < амоксициллин (амоксициллин/клавуланат) < цефтриаксон. Таким образом, наиболее активными из оральных беталактамов оказались амоксициллин и амоксициллин/клавуланат.

Информация о распространении устойчивости пневмококков к пенициллину ограничена, по нашим данным, в Москве 5% пневмококков относятся к высокоустойчивым и 32% — к промежуточным.

Четко выявляемый микробиологический феномен устойчивости пневмококков к беталактамным антибиотикам не имеет на сегодняшний день однозначного клинического толкования. Наиболее распространенной точкой зрения является признание того факта, что клиническая эффективность беталактамов в отношении устойчивых штаммов может быть разной при различных инфекциях.

При пневмококковых менингитах, вызванных устойчивыми к пенициллину штаммами, отмечают клиническую неэффективность этого антибиотика [14], известны также случаи неудачи лечения пневмококковых менингитов цефалоспоринами III поколения при устойчивости возбудителя к этим антибиотикам.

При пневмониях, вызванных устойчивыми штаммами, беталактамные антибиотики в большинстве случаев сохраняют клиническую эффективность [15, 16, 17]. При этом следует руководствоваться следующими положениями.

• Если у пенициллина в отношении возбудителя МПК < 2,0 мкг/мл, то для перорального лечения пневмонии в амбулаторных условиях с высокой эффективностью могут быть использованы амоксициллин, амоксициллин/клавуланат и цефуроксим, для парентерального применения можно также назначать бензилпенициллин и ампициллин.
• Если у пенициллина в отношении возбудителя МПК > 4,0 мкг/мл, то препаратами выбора могут быть парентеральные цефалоспорины III поколения, карбапенемы, “антипневмококковые” фторхинолоны, обсуждается целесообразность использования ванкомицина.
• Таким образом, вполне очевидно, что основу рекомендаций по антибактериальной терапии пневмоний должны составлять локальные данные о распространении среди пневмококков устойчивости к пенициллину.

При инфекциях верхних дыхательных путей (отитах и синуситах), вызванных устойчивыми пневмококками, беталактамы в целом также сохраняют свою клиническую эффективность. Наиболее эффективными при этом являются амоксициллин/клавуланат, цефуроксим и цефпрозил, цефаклор и цефиксим характеризовались меньшей эффективностью [18]. Полученные клинические данные полностью совпадают с расчетами W. Craig и D. Andes [19], показавших, что при инфекциях, вызываемых умеренно устойчивыми пневмококками, только амоксициллин сохраняет в полости среднего уха концентрацию выше МПК в течение более 40% времени от интервала между дозами. Цефуроксим и цефпрозил могут в некоторых случаях сохранять такие концентрации в течение 23 и 28% времени от интервала между дозами, для других оральных беталактамов этот показатель равен 0.

При сравнении бактериологической эффективности при остром отите амоксициллина и цефаклора было установлено, что в случае чувствительности возбудителя к пенициллину частота неудач для указанных антибиотиков составила 0 и 19% соответственно, а в случае устойчивости — 29 и 65% [20].

Для лечения рецидивирующих отитов, при неудачах лечения в качестве наиболее перспективного препарата рассматривают цефтриаксон [21], исследуется также возможность применения у детей повышенных доз амоксициллина (до 80 мг/кг) [22].

Использование фармакодинамически обоснованных критериев чувствительности позволяет по-новому оценить данные распространения антибиотикорезистентности среди пневмококков. Так, если по критериям Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам США (National Committee for Clinical and Laboratory Standards — NCCLS) пневмококки считаются чувствительными к амоксициллину при МПК < 0,5 мкг/мл, то по фармакодинамически обоснованным критериям при МПК < 2,0 мкг/мл. Анализ результатов “Alexander project” с учетом фармакодинамических критериев показал, что амоксициллин (амоксициллин/клавуланат) активен в отношении 100% пневмококков умеренно чувствительных к пенициллину и 73% — устойчивых [23].

Аналогичные результаты были получены при использовании фармакодинамически обоснованных критериев при анализе данных о чувствительности 1476 штаммов S. pneumoniae из США. Если по критериям NCCLS чувствительными амоксициллину были 63,5%, то по фармакодинамическим критериям — 93,5%. К цефпрозилу и цефуроксиму при использовании фармакодинамических критериев чувствительными были 62,9% штаммов, к цефиксиму — 52,1% и к цефаклору — 22,4% [24].

Устойчивость пневмококков к макролидам. Детального рассмотрения заслуживает также проблема устойчивости S. pneumoniae к макролидным антибиотикам. Устойчивость пневмококков к макролидам (также как и пиогенных стрептококков) может быть обусловлена либо ферментативной модификацией мишени действия (метилированием рибосомальной РНК), либо активным выведением препаратов из микробной клетки. При первом механизме наблюдают полную перекрестную устойчивость между всеми макролидами, при втором — пневмококки проявляют устойчивость к 14- и 15-членным макролидам, при чувствительности к 16-членным и азалидам.

Между всеми включенными в “Alexander Project” макролидами наблюдали полную перекрестную резистентность. Вторым практически важным фактом является наличие ассоциации между устойчивостью к пенициллину и макролидам. Это наблюдение находит полное подтверждение во всех исследованиях, посвященных антибиотикорезистентности пневмококков. Тревожным фактом является также стабильный рост устойчивости к макролидам (в некоторых европейских странах устойчивость к макролидам выше, чем к пенициллину). Причем нарастание устойчивости коррелирует с увеличением потребления современных макролидов с пролонгированной фармакокинетикой (азитромицина и кларитромицина) [25].

К сожалению, надежных данных по динамике устойчивости пневмококков к макролидным антибиотикам в РФ нет. В настоящее время в Москве, по нашим данным, частота устойчивости к макролидам составляет 12%. Для макролидов традиционные и фармакодинамически обоснованные критерии чувствительности совпадают. Такие макролиды, как эритромицин и кларитромицин, сохраняются в сыворотке крови в течение более 40% времени от интервала между дозами. Для азитромицина отношение AUC/МПК составляет 80. Следовательно, есть все основания предполагать наличие у этих антибиотиков высокой бактериологической эффективности при пневмококковых инфекциях, вызванных чувствительными штаммами. Имеющиеся клинические данные находятся в полном соответствии с этим предположением. Так, азитромицин обеспечивает при остром отите эрадикацию 100% чувствительных пневмококков, но при устойчивости микроорганизмов к антибиотику в 100% случаев наблюдают бактериологическую неэффективность [20].

Таким образом, если для беталактамов микробиологическая устойчивость далеко не всегда означает неудачу лечения, то для макролидов наблюдают полную корреляцию между устойчивостью и неэффективностью терапии.

Устойчивость пневмококков к антибиотикам разных групп. Тетрациклины и ко-тримоксазол на сегодняшний день нельзя рассматривать как препараты выбора для лечения пневмококковых инфекций не только из-за высокой частоты распространения к ним устойчивости, но в связи с наличием относительно высокой частоты нежелательных реакций.

Такие широко распространенные на сегодняшний день фторхинолоны, как ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, обладающие низкой антипневмококковой активностью, также нельзя рассматривать как препараты выбора для лечения пневмококковых инфекций. Кроме низкой активности, для них свойствен еще один недостаток — на фоне их применения достаточно быстро происходит селекция устойчивых штаммов. “Новые” фторхинолоны, такие как грепафлоксацин, моксифлоксацин, не только обладают существенно большей антипневмококковой активностью, но и не способствуют селекции устойчивых штаммов.

H. influenzae. К препаратам с доказанной клинической эффективностью при ИДП, вызываемых H. influenzae, относятся:

• беталактамы (кроме природных пенициллинов);
• макролиды;
• фторхинолоны;
• ко-тримоксазол;
• хлорамфеникол;
• тетрациклины.

Результаты изучения распространения в Европе устойчивости H. influenzae к антибиотикам приведены в таблице 3.

Таблица 3. Динамика распространения устойчивости среди H. influenzae к основным антибиотикам (%)

Антибиотик	Категория	1992 г.	1993 г.	1994 г.	1995 г.	1996 г.
						в среднем	диапазон
Продукция бета-лактамазы	+	12.3	14.4	15.5	16.8	14.5	1.8 — 26.0
Хлорамфеникол	R	4.1	2.5	2.5	2.1	2.6	0.8 — 6.7
Ко-тримоксазол	R	13.5	8.6	20.5	18.9	13.3	5.7 — 34.5
Офлоксацин	R	0.1	0	0.1	0.3	0.3	—

Устойчивость H. influenzae к беталактамам. Эффективность беталактамных антибиотиков, являющихся средствами выбора при лечении инфекций, вызываемых H. influenzae, ограничивается продукцией этим микроорганизмом фермента беталактамазы, которая разрушает природные и полусинтетические пенициллины, а также частично цефалоспорины I поколения и цефаклор. Этот фермент полностью подавляется ингибиторами клавулановой кислоты и сульбактамом. Детекция беталактамазы является достаточно информативным тестом, позволяющим в ряде случаев заменить оценку чувствительности отдельных беталактамных антибиотиков.

При инфекциях, вызываемых штаммами, не продуцирующими бета-лактамазу, высокой и доказанной клинической эффективностью обладают аминопенициллины, которые можно рассматривать в качестве средств выбора. Высокоэффективны также другие полусинтетические пенициллины (в том числе защищенные), цефалоспорины (кроме I поколения) и карбапенемы, однако все они не имеют преимуществ перед ампициллином и амоксициллином.

В отношении штаммов, продуцирующих бета-лактамазы, полусинтетические пенициллины не активны, высокой активностью обладают защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II поколения и другие более современные беталактамы. Однако при легких и среднетяжелых ИДП применение цефалоспоринов III — IV поколений и карбапенемов вряд ли можно считать оправданным. По существу, выбор должен происходить между аминопенициллинами, с одной стороны, и защищенными аминопенициллинами, а также цефалоспоринами II поколения, с другой стороны. Учитывая достаточно высокую частоту продукции бета-лактамазы (в среднем по Европе — 14,5%), явными преимуществами обладают защищенные аминопенициллины и цефалоспорины II поколения.

К сожалению, в России нет представительных и надежных данных о частоте продукции беталактамазы штаммами H. influenzae.

Устойчивость H. influenzae к макролидам. В табл. 2 не приведены данные о частоте устойчивости H. influenzae к макролидным антибиотикам. Это связано с тем, что роль макролидов при лечении соответствующих инфекций в настоящее время пересматривается. С микробиологической точки зрения все штаммы H. influenzae следует считать чувствительными к макролидным антибиотикам. Истинной приобретенной устойчивости к этим препаратам у микроорганизма не выявлено. В то же время предлагаемые NCCLS критерии чувствительности к азитромицину и кларитромицину вряд ли можно считать адекватными, к основному макролидному антибиотику — эритромицину критерии чувствительности вообще не обоснованы.

Определенная ясность в понимание проблемы взаимодействия макролидных антибиотиков и H. influenzae была внесена при изучении фармакодинамических свойств этих препаратов. Детальный анализ данных литературы, проведенный W. Craig [19], показал, что концентрации макролидных антибиотиков в сыворотке крови и жидкости среднего уха не достигают значений их МПК в отношении H. influenzae. Таким образом, параметр (T > МПК) равен 0, AUC/МПК для азитромицина — менее 25, что не позволяет рассчитывать на эрадикацию возбудителя. Теоретически полученные выводы нашли полное подтверждение при клинических исследованиях, показавших, что макролидные антибиотики не обеспечивают при остром среднем отите эрадикацию возбудителя из полости среднего уха [26].

Фармакодинамически обоснованные критерии чувствительности для макролидных антибиотиков оказываются намного ниже, чем предлагаемые NCCLS. Для азитромицина такой критерий равен 0,12 мкг/мл (рекомендуемый NCCLS — 4,0 мкг/мл); для кларитромицина — 0,25 мкг/мл (рекомендуемый NCCLS — 8,0 мкг/мл). При использовании фармакодинамически обоснованных критериев оказывается, что 100% штаммов H. influenzae устойчивы к макролидам [24].

Оценивая роль макролидных антибиотиков в лечении инфекций вызванных H. influenzae следует признать, что: фармакодинамически обоснованные критерии чувствительности на сегодняшний день не являются общепринятыми, однако, накопленных данных достаточно для исключения макролидных антибиотиков из терапии острого отита и синусита, при которых H. influenzae является одним из ведущих патогенов.

Устойчивость H. influenzae к другим антибиотикам. Ко-тримоксазол и тетрациклины (по данным “Alexander Project”, частота устойчивости к доксициклину менее 1%) на сегодняшний день как препараты первого ряда для лечения ИДП, вызванных H. influenzae (несмотря на низкий уровень резистентности к ним), рассматривать нельзя. Причиной этого является либо относительно высокая частота нежелательных явлений (ко-тримоксазол), либо возрастные ограничения на применение (тетрациклины). Хлорамфеникол также не следует применять для лечения ИДП, этот антибиотик сохраняет свое значение для лечения менингита, вызванного H. influenzae.

Очевидна высокая активность фторированных хинолонов в отношении H. influenzae, а также низкая частота устойчивости микроорганизма к этим антибиотикам. Однако, поскольку они не обладают очевидными преимуществами в сравнении с защищенными аминопенициллинами и цефалоспоринами II поколения, то их применение в качестве средств первого ряда также не целесообразно.

M. catarrhalis. Лечение инфекций, вызываемых M. catarrhalis, не связано со значительными проблемами. Микроорганизм проявляет высокий уровень природной чувствительности к большинству антибиотиков, к тому же его этиологическая значимость при ИДП незначительна. M. catarrhalis высокочувствительна к тетрациклинам, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу, офлоксацину и макролидам, причем приобретенная устойчивость к перечисленным антибиотикам (по результатам “Alexander Project”) либо не встречается, либо встречается в 2 — 3% случаев (к ко-тримоксазолу). Микроорганизм также высоко чувствителен к большинству беталактамных антибиотиков, однако, эффективность полусинтетических пенициллинов ограничена беталактамазой, которую продуцируют более 90% штаммов. Фермент эффективно подавляется известными ингибиторами и не способен разрушать цефалоспорины, что и определяет практически 100% чувствительность штаммов, изученных в рамках “Alexander Project” к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам.

Литература:

1. Gonzalez A. R., Falguera M, Nogues A, Caballero M., R. Is Streptococcus pneumoniae the leading cause of pneumonia of unknown etiology? A microbiologic study of lung aspirates in consecutive patients with community-acquired pneumonia. Amer. J. Med., 1999, 106 ( Iss 4):385-90.
2. Ferranti S. D., Ioannidis J.P.A., Lau J., William V., Anninger W.V., Barsa M. Are amoxycillin and folate inhibitors as effective as other antibiotics for acute sinusitis? A meta-analysis. Brit. Med. J 1998;317:632-7.
3. Roark R., Berman S. Continuous twice daily or once daily amoxicillin prophylaxis compared with placebo for children with recurrent acute otitis media. Pediatr Infect Dis J, 1997, 16:376-81.
4. Craig W.A. Antimicrobial resistance issues of the future. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1996: 25, 213 — 7.
5. Pichichero M. E. The rising incidence of penicillin treatment failures in group A streptococcal tonsillopharyngitis: an emerging role for the cephalosporins? Pediatr. Infect. Dis. J 1991; 10: 50-5.
6. Markowitz M., Gerber M. A., Kaplan L. Treatment of streptococcal pharyngotonsillitis: reports of penicillin’s demise are premature. J. Pediatr 1993; 123: 679-85.
7. Gerber M. A. Antibiotic resistance in group A streptococci. Pediatr. Clin. North. Am. 1995; 42: 539-51.
8. Holm S. E. Reasons for failure in penicillin treatment of streptococcal tonsillitis and possible alternative. Pediatr. Infect. Dis. J 1994; 13: 66-9.
9. Neeman R., Keller N., Barzilai A., Korenman Z., Sela S. Prevalence of internalisation-associated gene, prtF1, among persisting group-A streptococcus strains isolated from asymptomatic carriers. Lancet 1998; 352 (9145): 1974-7.
10. Fujita K., Murono K., Yoshikawa M., Murai T. Decline of erythromycin resistance of group A streptococci in Japan. Pediatr. Infect. Dis. J 1994, 13: 1075-8.
11. Seppala H., Nissinen A., Jarvinen H., et al. Resistance to erythromycin in group A streptococci. New. Engl. J. Med 1992; .326: 292- 7.
12. Stratchounski L., Krechikova O., Bolmstrom A., Karlsson A., Bogdanovitch T. Susceptibility patterns of clinical isolates of Streptococcus pyogenes in Russia. In Program and Abstracts of the 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. American Society for Microbiology, Washington, D.C., 1997.
13. Felmingham D., Washington J. — The Alexander Project group. Trends in the antimicrobial susceptibility of bacterial respiratory tract pathogens — Findings of the Alexander Project 1992 — 1996. J. Chemother 1999;11 (Suppl.1): 5 — 21.
14. Gartner J. C., Michaels. R. H. Meningitis from a pneumococcus moderately resistant to penicillin. JAMA 1979; 241:1707.
15. Pallares R., Viladrich P.F., Linares J., Cabellos C., Gudiol F. Impact of antibiotic resistance on chemotherapy for pneumococcal infections. Microbial Drug Resistance — Mechanisms Epidemiology and Disease, 1998; 4 (4): 339-47.
16. Pallares R., Guidiol F., Liсares J., Ariza J., Rufi G., Murgui L., Dorca J., Viladrich P. F. Risk factors and response to antibiotic therapy in adults with bacteremic pneumonia caused by penicillin-resistant pneumococci. N. Engl. J. Med 1987; 317:18-22.
17. Pallares R., Liсares J., Vadillo M., Cabellos C., Manresa F., Viladrich P. F., Martin R., Guidiol F. Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in Barcelona, Spain. N. Engl. J. Med 1995; 333: 474-80.
18. Kaplan S.L., Mason Jr. E. O. Management of Infections Due to Antibiotic-Resistant Streptococcus pneumoniae. Clin. Microb. Rev.1998; 11: 628-44.
19. Craig, W. A., Andes D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. Pediatr. Infect. Dis. J 1996; 15:944-8.
20. Dagan R., Piglansky L., Yagupsky P., Fliss D.M., Leiberman A., Leibovitz E. Bacteriologic response in acute otitis media (AOM): Comparison between azithromycin (AZ), cefaclor (CEC), amoxicillin (AMOX). In Program and Abstracts of the 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. American Society for Microbiology, Washington, D.C. Abstr. K-103.
21. Leibovitz, E., Piglansky L., Raiz S., Greenberg D., Yagupsky P., Press J., Fliss D. M., Leiberman A., and Dagan R. Bacteriologic efficacy of 3-day intramuscular ceftriaxone in non-responsive acute otitis media, In Program and Abstracts of the 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. American Society for Microbiology, Washington, D.C. 1997 Abstr. K-105.
22. Block, S. L.,. Harrison, C. J. Hedrick J. A, Tyler R. D., Smith R. A., Keegan E., Chartrand S. A. Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in acute otitis media: risk factors, susceptibility patterns and antimicrobial management. Pediatr. Infect. J Dis. 1995; 14:751-9.
23. Garau J. Basing empiric treatment choices for respiratory tract infection on the results of the Alexander project. J. Chemother. 1999; .11 (Suppl.1): .51-5.
24. Jacobs M.R., Bajaksouzian S., Zilles A., Lin G., Pankuch G.A., Appelbaum P.C. Susceptibilities of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae to 10 oral antimicrobial agents based on pharmacodynamic parameters: 1997 US surveillance study. Antimicrob. Agents Chemother 1999; 43: 1901-8.
25. Baquero F. Evolving resistance patterns of Streptococcus pneumoniae; A link with long-acting macrolide consumption. J. Chemother 1999; 11 (Suppl.): 35 — 43.
26. Dagan R., Leibovitz, E., Jacobs M., Fliss D., Leiberman A., Yagupsky, P. Bacteriologic response to acute otitis media (OAM), caused by Haemophilus influenzae (HI), treated with azithromycin (AZ). In Program and Abstracts of the 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. American Society for Microbiology, Washington, D.C. 1997 Abstr. K-105.