Нарушение бронхиальной проходимости является одной из наиболее частых проблем в педиатрической практике. Причины разнообразны, но наиболее часто бронхиальная обструкция возникает при острых респираторных вирусных инфекциях. При этом необходимо учитывать факторы, предрасполагающие к возникновению нарушений бронхиальной проходимости.

Описано несколько фенотипов бронхиальной обструкции, возникающей у детей, имеющих как клиническое, так и прогностическое значение. Выделяют фенотип транзиторной обструкции (обструкция только в первые три года жизни), персистирующей обструкции (обструкция в течение первых 6 лет жизни) и обструкции с поздним началом (после 3 лет). Также у детей с обструкцией после 3 лет выделяют атопический и неатопический фенотип, сочетающийся с атопией, и без атопии. Пред­ставляет интерес длительное наблюдение за детьми, в котором показано, что у детей с транзиторной обструкцией есть изменения легочной функции с рождения, еще до первого эпизода обструкции [1]. Дети с персистирующей обструкцией (высокий риск развития бронхиальной астмы) имеют нормальную функцию легких при рождении, но к 4–6 годам у них формируются обструктивные нарушения. Таким образом, один из существенных факторов, предрасполагающий к вирус–индуцированным симптомам в первые годы жизни, – это уменьшение просвета дыхательных путей вследствие антенатальных проблем.
Обструктивные заболевания легких у недоношенных детей обычно связывают с комбинацией незрелости легких, оксигенотерапией и вентиляторной поддержкой. Особенно это касается детей с низкой массой при рождении и тяжелым неонатальным респираторным заболеванием. Однако недоношенные дети с изначальным отсутствием неонатального заболевания также имеют сниженную респираторную функцию при обследовании в более позднем возрасте. Предполагается, что у недоношенных детей может быть склонность к «обструктивному паттерну». Тестирование на втором году здоровых недоношенных показывает, что у этих детей не нормализуется функция легких в раннем возрасте, в период наибольшего роста легких. Механизм персистирующего снижения функции дыхательных путей у детей, родившихся недоношенными, не детерминирован и может быть результатом более мелкого размера дыхательных путей и снижения эластичности легочной ткани, вторично к изменению альвеоляризации легочной паренхимы.
Респираторные вирусные инфекции в раннем возрасте могут быть значительно более важным фактором риска бронхиальной обструкции, чем атопия. Тяжелые случаи бронхиолита в первые годы жизни нередко вызываются респираторно–синцитиальным вирусом (РСВ) в зимние месяцы и имеют типичный сезонный характер. Тяжелый бронхиолит сочетается в 30–40% случаев с вероятностью астмы. Риновирус (РВ) – следующий по частоте, вызывающий бронхиолит. С клиникой бронхиолита протекают и другие вирусы, такие как человеческий метапневмовирус, человеческий бокавирус, энтеровирус, аденовирус, вирус гриппа, человеческий коронавирус и вирус парагриппа.
Новые технологии определения респираторных вирусов показали, что вирусы (особенно риновирусы) сочетаются с большим процентом обструктивных нарушений. Риновирус, как и РСВ, у детей повышает риск развития астмы, когда протекает с умеренной или тяжелой инфекцией нижних дыхательных путей. РСВ вызывает более тяжелые заболевания, особенно при сочетании РСВ и человеческого бокавируса [2,3]. Бронхиолит при РВ–инфекции протекает в более легкой форме, чем при РСВ.
У новорожденных с риском атопии показано, что умеренные/тяжелые обструкции при РВ–заболевании – более значимый фактор риска не только для развития повторных эпизодов обструкции к 3 годам, но также к развитию астмы к 6 годам [4,5]. Главным фактором риска рецидивирующей бронхиальной обструкции после острого бронхиолита была РВ–инфекция и положительная наследственность по астме. У детей с РВ–инфекцией, которые получали оральную КС–терапию, вероятность развития рецидивирующей обструкции в последующем была существенно меньше [6]. Исследо­вание баланса между Th1 и 2 типами иммунного ответа показало, что у детей с атопией периферические мононуклеарные клетки, инкубированные с РВ–вирусом, продуцируют IL–10, тогда как у неатопических субъектов – IFN–с и IL–12 [7]. Сниженная способность мононуклеарных клеток крови к продукции гамма–интерферона (INF–g) и IL–12 уменьшает вирусный клиренс и может приводить к развитию обострения астмы путем поддержки Th2 типа воспаления и недостаточности 1 типа антивирусного иммунного ответа. На сегодняшний день обсуждаются два важных механизма: ведет ли рецидивирующая инфекция дыхательных путей к повреждению и, таким образом, к астме, или дети предрасположены к астме, так как у них измененный уровень INF или другой цитокиновый ответ.
За последние 20 лет увеличилось количество генетических вариаций, которые сочетаются с астмой. Эти исследования показывают, что фенотип астмы тесно связан с атопией. Полиморфизм в генах, относящихся к Th–2 ответу, сочетается с ухудшением продукции специфических антител и цитокиновым ответом.
Для лучшего понимания постнатальных событий имеет важное значение информация об антенатальном периоде развития. Ветвление дыхательных путей происходит в первой половине беременности, и поэтому особенности течения антенатального периода могут влиять на калибр дыхательных путей. Наиболее хорошо изучен ген ADAM33, который важен для антенатального развития легких и особенно в морфогенезе разветвления и калибра дыхательных путей в 3– и 5–летнем возрасте [8,9].
Курение матери оказывает прямое действие на калибр дыхательных путей, развивающихся у плода, что сказывается на легких (особенно в уменьшении развития альвеол) [10]. Таким образом, важны взаимодействия генетической составляющей и окружающих факторов. Атопия у матери также сочетается с ухудшением легочной функции у новорожденных, хотя точный механизм пока не известен. У детей от матерей с преэклампсией и гипертензией, а также с диабетом повышен риск транзиторной ранней обструкции, персистирующей обструкции и более поздней обструкции [11]. Назначение антибиотиков во время родов сочетается как с ранней транзиторной обструкцией, так и с персистирующей обструкцией [11].
Курение матери ведет к снижению IL–4 и INF–γ в пуповинной крови и повышает пролиферацию мононуклеарных клеток в пуповинной крови на домашнюю пыль. Другие исследования клеток пуповинной крови показывают, что курение матери сочетается с увеличением IL–13 и уменьшением INF–γ mRNA–ответа после стимуляции, а также продукцией TNF–α. Эпидемиологические исследования показывают, что материнское курение и атопия сочетаются с последующим бронхиолитом у детей первого года жизни. Фетальная иммунология показывает, что в пуповинной крови IL–12 и sCD30 ниже у детей, у которых развивается бронхиолит, что, возможно, обусловлено предшествующей бронхиолиту бронхиальной обструкцией. Таким образом, курение матери оказывает большое влияние на иммунный ответ у новорожденных, как и на анатомические особенности.
РСВ бронхиолит сочетается с увеличением экспрессии цитокинов Th2 паттерна или, что также возможно, снижением Th1, что делает привлекательной гипотезу, что РСВ вызывает астму. Бронхиальная гиперреактивность после бронхиолита сохраняется длительно и может объяснить предрасположенность к бронхиальной обструкции в более позднем возрасте. С другой стороны, специфические РСВ IgE, найденные у детей с бронхиолитом, показывают, что результатом ранней РСВ инфекции у отдельных пациентов может быть Th2 иммунный ответ, таким образом предрасполагая к развитию у этих детей бронхиальной астмы [12,13].
Генетические исследования показывают, что полиморфизм, например, IL–8, IL–10, и TLR генов сочетается с тяжестью РСВ инфекции. Предполагается, что не сама РСВ ведет к астме у ребенка, не имеющего отклонений. Возможное влияние РСВ бронхиолита на развитие астмы обусловлено предшествующими генетическими факторами и антенатальными воздействиями. Это позволяет рассматривать бронхиолит, как маркер данных проблем, а не причину последующих нарушений, и присоединение вирусных инфекций у таких детей будет протекать с большим числом проблем и более тяжелыми проявлениями обструкции дыхательных путей, которые требуют быстрого и адекватного терапевтического вмешательства.
С другой стороны, есть точка зрения, что ранняя экспозиция вирусных инфекций может защищать против возникновения астмы в более позднем возрасте. Начало посещения ребенком организованного учреждения в раннем возрасте сочетается с более частой обструкцией, но реже формированием астмы к 6 годам. Хорошо известно, что большинство обострений астмы сочетаются с вирусными инфекциями. В раннем возрасте диагноз астмы представляет большие трудности в связи с вариабельностью и неспецифичностью клинических проявлений, а также трудностями функциональной диагностики. У детей дошкольного возраста и школьников отмечается взаимодействие между экспозицией аллергенов, сенсибилизацией к аллергенам и вирусными инфекциями.
Неатопический фенотип бронхиальной обструкции создает наибольшие трудности для диагностики и понимания. Известно, что тяжелая аденовирусная инфекция может вести к длительной бронхиальной обструкции у ранее здорового ребенка. Респираторные вирусы, включая риновирус, РСВ, метапневмовирус, грипп, влияют на респираторный эпителий нижних дыхательных путей и провоцируют местную иммунологическую реакцию, как и протективный противовирусный ответ с продукцией интерферонов, хемотаксисом и активацией NK–клеток. Эпителий дыхательных путей является ключевым компонентом в респираторных нарушениях. Респираторные вирусы повреждают мерцательный эпителий слизистой оболочки дыхательного тракта, увеличивают ее проницаемость для аллергенов, токсических веществ и чувствительность рецепторов подслизистого слоя бронхов, что вызывает повышение бронхиальной гиперреактивности и возникновение обструктивных проявлений у детей. Бронхиальный эпителий может продуцировать и отвечать на сигналы иммунных клеток, которые вовлечены в инициацию и созревание врожденного и адаптивного иммунного ответа, включая воспалительный ответ к патогенам, Th2 ответ, структурные изменения дыхательных путей и ангиогенез.