Сравнение цефепима и цефтазидима в лечении нозокомиальной пневмонии

Д.Н.Проценко *, С.В.Яковлев **, Б.Р.Гельфанд***, Ю.Я.Романовский*, А.И.Ярошецкий*

* Городская клиническая больница №7, Москва; ** Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова; *** Российский государственный медицинский университет, Москва

Введение
   Нозокомиальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (НПИВЛ), является одним из наиболее частых видов нозокомиальных инфекций у больных, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии – ОРИТ. У пациентов ОРИТ нозокомиальная пневмония (НП) развивается с частотой от 15 до 65% [1, 2].
   Это инфекционное осложнение остается частой причиной смерти госпитализированных больных, значительно увеличивая длительность и стоимость стационарного лечения [3–8]. Летальность при развитии НП составляет 20–50% в зависимости от основного заболевания, возбудителя и адекватности лечебной тактики. При этом в 33–70% случаев летальные исходы непосредственно связаны с НП [4, 9–11]. Одним из факторов-детерминант летального исхода больных с НПИВЛ является неадекватная стартовая антибактериальная терапия [12]. "Проблемные" возбудители НПИВЛ P. aeruginosa, метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA), Acinetobacter spp. являются дополнительным фактором неблагоприятного исхода [5, 8].

   Принцип немедленного эмпирического назначения антибиотиков при НПИВЛ является общепринятым. Назначаемые антибактериальные препараты должны соответствовать следующим требованиям [2, 4, 13]:

   • оказывать бактерицидное действие на микроорганизмы;
   • иметь широкий спектр активности, включающий грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе Pseudomonas aeruginosa;
   • обладать низкой токсичностью.

   При назначении антибиотиков необходимо также учитывать данные микробиологического мониторинга в отделении и стоимость лечения.   

Цель исследования

   Анализ клинической и микробиологической эффективности цефепима в режиме монотерапии и комбинации цефтазидима и амикацина в терапии НПИВЛ у пациентов с тяжелой травмой.

Материал и методы

   Сравнительное рандомизированное проспективное исследование эффективности монотерапии цефепимом и комбинации цефтазидима с аминогликозидами НПИВЛ проводили в ОРИТ ГКБ №7 г. Москвы.

   В исследование включили 30 пациентов с тяжелой травмой обоего пола в возрасте от 18 до 49 лет с клинически диагностированным диагнозом НПИВЛ.
   Наличие пневмонии у пациента считали вероятным, если присутствовали как минимум три из следующих критериев:

   • лихорадка выше 38,0°С или гипотермия ниже 36,0°С,
   • гнойный характер мокроты,
   • лейкоцитоз более 11.109/л или лейкопения менее 4.109/л,
   • новые, прогрессирующие или персистирующие (>24 ч) инфильтративные тени на рентгенограмме грудной клетки, снятой в переднезадней проекции.

   Также использовали шкалу диагностики и оценки тяжести пневмонии (ДОП) [14].
   У 17 пациентов для антибактериального лечения НПИВЛ использовали комбинацию цефтазидима (препарат "Фортум" фирмы "GlaxoWellcome") внутривенно 2 г 3 раза в сутки и амикацина (препарат "Амикин" фирмы "Bristol-Myers Squibb") внутривенно 1 г 1 раз в сутки, у 13 – цефепим (препарат "Максипим" фирмы "Bristol-Myers Squibb") внутривенно 2 г 2 раза в сутки. Рандомизацию осуществляли методом конвертов. В случае документированной аспирации к режимам антибактериальной терапии присоединяли метронидазол внутривенно 500 мг 3 раза в сутки (препарат "Метрогил" фирмы "UNIQUE Pharmaceutical Laboratories").

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование

Показатель	Режим антибактериальной терапии
	цефтазидим + амикацин	цефепим
Число больных	17	13
Пол: мужчины/женщины	14/3	9/4
Средний возраст, годы	31,4 ± 5,2	30 ± 3,4
APACHE II, средний балл	23,1±2,8	24±2,1
Средние сроки проведенияИВЛ до манифестации НП, сут	2±1,3	2±1,5
Средняя оценка по шкале ДОП, средний балл	8,1± 1,3	8,1± 1,4
Число больных, получавших предшествующую антибактериальную терапию	4 (23,5%)	3 (23,1%)

Таблица 2. Клиническая эффективность изучаемых режимов антибактериальной терапии

Группа	Препарат	n	Выздоровление %	Неэффективность терапии, %
I	Цефепим	13	92,3	7,7
II	Цефтазидим + амикацин	17	88,2	11,8
Примечание. Различия между группами I и II недостоверны (p>0,05).

 

Таблица 3. Бактериологическая эффективность изучаемых схем антибактериальной терапии пневмонии

Препарат	Положительный бактериальный эффект, %				Персистирование, %
	эрадикация	предполагаемая эрадикация	эрадикация + колонизация	всего
Цефепим (n=13)	53,8	38,5	0	92,3	7,7
Цефтазидим + амикацин (n=17)	58,8	5,9	29,4	94,1	5,9

Таблица 4. Чувствительность возбудителей пневмонии к антибактериальным препаратам в ОРИТ ГКБ №7 в период с сентября 2000 по декабрь 2001 г.* (% чувствительных штаммов)

Микроорганизм	Цефепим	Цефтазидим	Имипенем	Ципрофлоксацин
Pseudomonas aeruginosa	85	75	95	30
Enterobacter spp.	70	40	90	20
Proteus spp.	80	65	95	15
Klebsiella spp.	70	40	90	30
Burkholderia spp.	75	75	80	10
Acinetobacter calcoaceticus	80	70	95	20
Streptococcus spp.	75	70	90	60
Staphylococcus spp.	50	40	55	35
Staphylococcus aureus	30	25	50	15
Примечание. * – общее количество штаммов 760.

Таблица 5. Средняя продолжительность и стоимость лечения сравниваемых режимов антибактериальной терапии

Показатель	Режим антибактериальной терапии
	цефепим	цефтазидим + амикацин
Средняя продолжительность лечения, сут	8,5	9,1
Средняя стоимость, руб.	15 395	19 904

  

 В качестве эмпирической антибактериальной терапии мы выбрали именно эти режимы потому, что, по данным литературы [13, 15–17], назначаемые препараты должны быть активны в отношении P. aeruginosa.

   Характеристика больных, получавших один из двух исследуемых режимов терапии представлена в табл. 1.

   Для бактериологического исследования проводили заборы секрета нижних дыхательных путей (использовали "слепой" защищенный катетер), крови, мочи и материала из других источников инфекции при подозрении на бактериемию (раны, абсцессы). Микробиологическое исследование секрета нижних дыхательных путей включало микроскопию окрашенного по Граму препарата и культуральное исследование. Микробиологическим критерием верификации диагноза НПИВЛ считали обнаружение возбудителя в диагностическом титре более 104 КОЕ/мл. Исследование включало в себя посев материала на искусственные питательные среды (5% кровяной агар, шоколадный агар, желточно-солевой агар, среды Эндо и Сабуро), выделение чистой культуры возбудителей и определение их чувствительности к исследуемым антибиотикам на среде Мюллер–Хинтона (для гемофильной палочки – с добавлением 5% крови) с использованием дискодиффузионного метода либо автоматизированных систем с помощью прибора и панелей MicroScan фирмы "DADE". Исследование гемокультур проводили с помощью прибора BACTEC 9050 фирмы "Becton Dickenson".
   Для оценки бактериологической эффективности терапии у больных с установленной этиологией НПИВЛ проводили исследование секрета нижних дыхательных путей на 3–5–7–9-е сутки лечения. Эффект считали положительным в случае эрадикации, предполагаемой эрадикации и колонизации (Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств, 1996).
   Клинический эффект оценивали на 3 и 7-е сутки после начала лечения, а также через 3 дня после его окончания. Окончательную оценку клинической эффективности антибактериальной терапии проводили с использованием следующих критериев: выздоровление, отсутствие эффекта, невозможность оценить. Рецидив инфекции расценивали как "отсутствие эффекта". Оценку клинической эффективности проводили у больных, которые получали лечение не менее 5 дней или приняли не менее 80% предписанной дозы исследуемого антибиотика [18].   

Результаты
   На фоне применения обоих режимов антибактериальной терапии у большинства пациентов был достигнут быстрый и стабильный клинический эффект. При монотерапии цефепимом у 12 пациентов к концу лечения отмечено выздоровление; 1 пациент умер вследствие полиорганной недостаточности на 4-е сутки лечения, при этом клинические признаки пневмонии сохранялись. Летальность в этой группе пациентов составила 7,7%.
   При применении комбинации цефтазидима и амикацина у 15 больных наблюдалось выздоровление. В 2 случаях лечение было неэффективным: оба пациента скончались на 3-и сутки в результате прогрессирования легочной инфекции. Летальность в этой группе пациентов составила 11,8% (табл. 2).

   Результаты бактериологической эффективности изучаемых схем антибактериальной терапии представлены в табл. 3.

   В группе пациентов, получавших цефепим, положительный клинический эффект получен в 92,3%, a в группе пациентов, получавших комбинацию цефтазидима с амикацином, – в 88,2%. На фоне монотерапии цефепимом у всех пациентов клиническое выздоровление сопровождалось эрадикацией возбудителя из нижних дыхательных путей. При применении цефтазидима с амикацином положительный бактериологический эффект составил 94,1% (64,7% – эрадикация, 29,4% – колонизация, в большинстве MRSA). Ни в одном случае применения цефепима не отмечено колонизации нижних дыхательных путей другими микроорганизмами.

   В табл. 4 продемонстрирована чувствительность основных возбудителей нозокомиальной пневмонии к изучаемым антибактериальным препаратам.
   Оценка чувствительности выделенных возбудителей НПИВЛ в ОРИТ ГКБ №7 показала, что цефепим in vitro высокоактивен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных возбудителей, причем его активность in vitro в отношении многих микроорганизмов значительно выше, чем у цефтазидима.
   Выделенные штаммы P. aeruginosa были чувствительны к карбапенемам, цефепиму и цефтазидиму.
   Выделенные штаммы Klebsiella spp. проявили наибольшую чувствительность к цефепиму и карбапенемам. Низкая чувствительность к цефалоспоринам III поколения, по всей видимости, связана с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра этим возбудителем.
   Штаммы Proteus spp. проявляли чувствительность к цефоперазону, цефтазидиму, цефтриаксону, цефепиму, имипенему и меропенему и были резистентны по отношению к другим группам антибактериальных препаратов. Активностью в отношении Enterobacter spp. обладали цефтриаксон, цефепим, имипенем и меропенем. Низкая чувствительность к цефалоспоринам III поколения, по все видимости, связана с гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз класса С.

   Низкая чувствительность стафилококков к цефалоспоринам III и IV поколений обусловлена высокой частотой регистрации в отделении метициллинрезистентных штаммов.
   Средняя продолжительность лечения цефепимом составила 8,5 (от 7 до 12) дня, цефтазидимом – 9,1 (от 7 до 18) дня (табл. 5).  

 

Обсуждение результатов исследования

   Оценку эффективности цефепима в монотерапии и комбинации цефтазидима с амикацином проводили в прогностически неблагоприятных группах больных (средняя оценка тяжести состояния по APACHE II 23,3±1,8 балла). У всех больных степень тяжести пневмонии оценена как тяжелая (средняя оценка по шкале ДОП 8,1±1,3 балла).
   Результаты настоящего исследования демонстрируют приемлемую для данной категории пациентов клиническую эффективность обеих схем антибиотикотерапии инфекции. Однако начальная эффективность цефепима в монотерапии оказалась выше, чем таковая комбинации цефтазидима с амикацином.
   Анализ чувствительности микрофлоры, выделенной у больных с НПИВЛ, продемонстрировал, что цефепим in vitro высокоактивен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий.

   Обе схемы терапии переносились больными хорошо. Оценивая проявления токсичности, следует отметить, что мы не выявили неблагоприятных явлений у больных обеих групп.

   Подсчет стоимости антибиотикотерапии продемонстрировал более высокую стоимость комбинации цефтазидима и амикацина (см. табл. 5). Разница в средней стоимости курса терапии составила 4500 руб. (или 140 у. е.) в пользу цефепима. К этому можно добавить дополнительные затраты на введение аминогликозидов.
   Сопоставимая эффективность цефепима и комбинации цефтазидима с аминогликозидом при лечении НПИВЛ наряду с меньшей токсичностью позволяет рекомендовать цефепим в качестве возможного варианта монотерапии НПИВЛ.   

Выводы
   1. Цефепим в режиме монотерапии обладает одинаковой клинической и бактериологической эффективностью в сравнении с комбинацией цефтазидима и амикацина при НПИВЛ, развившейся в ОРИТ у больных с политравмой.
   2. Результаты исследования показывают возможность применения цефепима при лечении НПИВЛ в режиме монотерапии, даже в случае инфекции, вызванной P. aeruginosa.
   3. Средняя курсовая стоимость цефепима меньше, чем стоимость лечения цефтазидимом в сочетании с амикацином при равной клиническкой эффективности.
   4. Цефепим может заменять антипсевдомонадные цефалоспорины III поколения в схемах ротации стартовых режимов антибактериальной терапии инфекций в ОРИТ.   

 

Литература
1. Гельфанд Б.Р., Белоцерковский Б.З., Алексеева Е.А., Гельфанд Е.Б. Лечение нозокомиальной пневмонии у хирургических больных. VI Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. Тезисы. М., 1998; 89 с.
2. Casetta A, Bruivet F, Boutoros N et al. Antibiotic Susceptibility of Pseudomonas aeruginosa Strains Isolated from Surveillance Rectal Swabs as a Rational Basis for the Choice of Empiric Treatment in Late-Onset Ventilator-Associated Pneumonia. Citation: Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 2000, p. 410.
3. Лошонци Д. Внутрибольничная инфекция. М., 1987.
4. Bassin AS, Niederman MS. New approaches to prevention and treatment of Nosocomial pneumonia. Semin Thorac Cardiovasc Surg 1995; 7 (2): 70–7.
5. Fagon JY, Chastre J, Domart Y et al. Mortality due to ventilator-associated pneumonia or colonisation with Pseudomonas or Acinetobacter species: assessment by quantitative culture of samples obtained by a protected specimen brush. Clin Infect Dis 1996; 23: 538–42.
6. Fagon JY, Chastre J, Vuagnet A et al. Nosocomial pneumonia and mortality among patients in intensive care units. JAMA 1996; 275 (11): 866–9.
7. Lynch JP. Combination antibiotic therapy is appropriate for nosocomial pneumonia in the intensive care unit. Semin Respir Dis 1993; 8 (4): 268–84.
8. Rello J, Torres A, Ricart M et al. Ventilator-associated pneumonia by Staphylococcus aureus. Comparison of methicillin-resistant and methicillin-sensitive episodes. Amer J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1545–9.
9. Fagon JY, Chastre J, Hance AJ et al. Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a coshort evaluating attributable mortality and hospital stay. Am J Med 1993; 94: 281–8.
10. Kollef MH et al. The effect of late-onset ventilator-associated pneumonia in determining patient mortality. Chest 1995; 108 (6): 1655–62.
11. Lode H, Schaberg T, Raffenberg M. Terapie der nosocomialen Pneumonie. Dtsch Med Wochenschr 1997; 122 (4): 93–6.
12. Проценко Д.Н., Гельфанд Б.Р., Романовский Ю.Я., Яковлев С.В. Факторы риска развития и неудовлетворительного прогноза нозокомиальной пневмонии, связанной с ИВЛ у пациентов с тяжелой травмой. IV Российская конференция "Современные проблемы антимикробной химиотерапии". Тезисы. М., 2002; 39 с.
13. American Thoracic Society: Campbell GD, Niederman MS, Broughton WA et al. Hospital-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventive strategies. A consensus statement. Amer J Respir Crit Care Med 1995; 153: 1711–26.
14. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Белоцерковский Б.З. и др. Нозокомиальная пневмония, связанная с ИВЛ у хирургических больных. М., 2000.
15. Руднов В.А. Вентиляторассоциорованная пневмония: дискуссионные вопросы терминологии, диагностики и эмпирической терапии. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2001; 3 (3): 198–208.
16. Синопальников А.И. Госпитальная пневмония: тактика антимикробной терапии. Антибиотики и химиотер. 1999; 44 (11): 44–8.
17. Яковлев С.В., Суворова М.П. Антибактериальное лечение тяжелой госпитальной пневмонии: возможности монотерапии. Вестн. интенсив. тер. 1998; Сборник "Антибактериальная терапия". с. 21–30.
18. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств. Под ред. TR.Beam Jr., DN.Gilbert, CM.Kunin. Перевод с англ. под ред. А.Г.Чучалина, Л.С.Страчунского. Смоленск: Амипресс, 1996; 320 с.