Белок VRC01, отмеченный на фото зеленым и голубым цветом, нейтрализует подавляющее большинство штаммов ВИЧ-1 (фото: Peter Kwong, Jonathan Stuckey, Tongquing Zhou).
Американские ученые обнаружили и описали антитела, способные нейтрализовать более 90% штаммов ВИЧ-1, – наиболее распространенной формы вируса иммунодефицита человека. Антитела под названием VRC01 и VRC02 были выделены учеными из образцов сыворотки крови ВИЧ-инфицированного пациента.
Ученые считают, что результаты этого исследования, недавно опубликованные в журнале Science [1,2], можно использовать для создания вакцины против СПИДа. Поиски антител, способных нейтрализовать разные штаммы ВИЧ-1, распространенные по всему миру, ведутся уже не одно десятилетие. Антитела, открытые в 90-х годах прошлого века, нейтрализуют только 40% известных штаммов ВИЧ, а антитела PG9 и PG16, обнаруженные в прошлом году, обезвреживают 79% и 73% штаммов соответственно [3].
«Открытые нами антитела можно синтезировать искусственно, и это вселяет в нас оптимизм относительно создания на их основе эффективных вакцин против СПИДа», — говорит соавтор статей Гэри Нэйбель (Gary Nabel), вирусолог из Центра Разработок Вакцин (Vaccine Research Center) при Национальном Институте Аллергологии и Инфекционных Заболеваний (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) в Бетесде (Мэриленд, США).
«Работа интересна еще и тем, что затрагивает бытующие опасения относительно того, что для эффективной работы антител к ВИЧ-1 они должны быть высокоспецифичными, — говорит Робин Вайс (Robin Weiss), вирусолог из Университетского колледжа Лондона (University College London), — Однако в свете этих последних работ всеобщее мнение изменилось».
Поиск антител
Целью ученых был поиск своего рода молекулярных мишеней – участков вируса, вызывающих образование антител широкого спектра действия. Образование подобных антител – крайне редкое событие. Их поиск осложняется еще и тем, что вирус часто мутирует, что приводит к изменению белкового состава его оболочки, и иммунная система со временем перестает его распознавать. Но ученым все же удалось идентифицировать несколько консервативных участков вирусной оболочки, которые остаются одинаковыми у всех штаммов вируса.
Используя консервативный участок оболочки вируса, взаимодействующий с рецепторами CD4+ Т-лимфоцитов, которые являются мишенью для ВИЧ, в качестве «наживки», ученым удалось выделить из крови устойчивого к ВИЧ-инфекции пациента небольшое количество B-лимфоцитов, продуцирующих антитела, эффективно нейтрализовавшие вирус. Другие участки оболочки, также способные вызвать иммунный ответ, были замаскированы путем замещения их частями других вирусов с целью снижения вероятности «вылавливания» нежелательных антител [1].
В поисках клеток, вырабатывающих требуемые антитела, исследовательская группа изучила 25 миллионов отдельных В-клеток (специфических клеток крови, продуцирующих антитела), полученных от 15 ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Только у одного пациента удалось выявить 29 клеток, отвечавших этим требованиям. Наиболее широким спектром действия обладали антитела, получившие названия VRC01 и VRC02. В ходе лабораторных экспериментов они подавляли размножение более чем 90% известных на сегодня штаммов ВИЧ-1. На основе клеток этого пациента были созданы гибридомные культуры для выработки антител. Структурный анализ антитела VRC01 показал, что его взаимодействие с вирусом почти полностью повторяет связывание вируса с рецепторами CD4+ Т-лимфоцитов.
Новые надежды, новые задачи
Хотя некоторые антитела против ВИЧ-1 ранее показывали многообещающие результаты, они имели нетипичную структуру, что ставило в тупик разработчиков вакцин. Все дело в том, что один из участков подобного антитела должен быть аномально длинным или содержать определенную химическую модификацию, но разработчики не знают, как обеспечить сохранение таких структурных особенностей антител при производстве вакцины. Тем не менее, сохранение структуры антитела не является главной задачей при создании вакцины. Так как организм будет продолжать продуцировать антитела против вируса, В-клетки могут претерпевать несколько циклов мутаций, после чего обычно производится селекция тех антител, которые лучше связывают мишень. Этот процесс носит название аффинного созревания.
«В результате большинство антител содержит около 10-15 мутаций, — говорит Питер Квонг (Peter Kwong), структурный биолог из Центра Разработок Вакцин (Vaccine Research Center) и соавтор обеих статей, — у VRC01, например, их было 66».
На основе настоящего исследования планируется создание вакцины, стимулирующей продукцию таких антител, как VRC01 и VRC02. К сожалению, ученые пока не до конца понимают, как конкретно работает процесс аффинного созревания, что затрудняет создание вакцины. По мнению Нэйбеля, прививку такой вакциной, возможно, необходимо будет делать повторно, чтобы стимулировать продукцию более зрелых антител. Более того, возможна дифференциация вакцин по составу: первая будет стимулировать продукцию основного антитела VRC01, а вторая будет необходима для селекции специфических зрелых форм антител.
«Еще одним важным шагом перед разработкой вакцины является проверка того, смогут ли В-лимфоциты большинства людей продуцировать такие антитела. Наша группа в настоящее время занимается поиском антител у других пациентов», — говорит Квонг.
Литература:
1. Wu, X. et al. Science doi:10.1126/science.1187659 (2010).
2. Zhou, T. et al. Science doi:10.1126/science.1192819 (2010).
3. Walker, L. M. et al. Science 326, 285-289 (2009).
По материалам:
NatureNews
Последние комментарии